本发明涉及药物化学领域，具体涉及奥扎莫德及其中间体的制备方法。
背景技术：
奥扎莫德，英文名：ozanimod，也称为5-[3-[(1s)-2,3-二氢-1-[(2-羟乙基)胺基]-1h-茚-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈)，其结构如式(i)所示，奥扎莫德是由斯克里普斯研究所(scrippsresearchinstitute)研发的一种新型口服、选择性鞘氨醇1磷酸受体(s1p1r)调节剂，用于自身免疫性疾病的治疗，如多发性硬化症(ms)，克罗恩病(cd)等。
专利申请wo2009151529公开了以4-腈基-1-茚-酮为原料，经硼氢化还原后再与羟胺加成，进一步与羧酸进行成环反应，然后与2-羟基乙胺取代反应等步骤后得到奥扎莫德的方法；其方法是非手性合成的路线，其得到的中间体或产物均是消旋化合物，还需进一步手性拆分以便得到奥扎莫德。
在此之后，陆续有文献对这条路线进行改进，如专利申请wo2011060392公开了合成奥扎莫德的三条反应路线，其中一条路线是在wo2009151529的基础上，还原反应的时候采用手性ru试剂如rucl(对异丙基甲苯)[(r,r)-ts-dpen]替代硼氢化钠进行手性还原，其他的与wo2009151529路线基本一致；此方法使用了昂贵的过渡金属催化剂，不利于工业化生产。其中，另外一种路线是以4-溴-1-茚-酮为原料，经取代，然后再利用亚磺酰胺的手性进行诱导控制，水解脱去亚磺酰基保护基后得到手性的胺基，然后取代反应上保护基，再经加成反应，成环反应，脱保护基，再取代后得到奥扎莫德；该反应路线步骤多，产品周期长，提高了生产成本，第一步还用到剧毒试剂氰化锌，对人体危害大。另外一种方法是在手性胺基上保护基使用到了使用危险性大的氢化钠，工业化放大时容易发生爆炸，且难以用其他碱性试剂替换，这限制了大规模生产的可能。wo2018215807公开的方法，以亚磺酰胺为手性诱导试剂，经取代反应，加成，成环，脱保护得到奥扎莫德；第一步反应使用的也是危险性大的氢化钠，存在同样的不利于工业化生产的因素。
因此，仍然需要研究奥扎莫德的制备方法，以获得具有操作安全简便，易于实施，成本低，收率高，纯度高，环境友好的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种生产成本低、安全性好、适合工业化生产的奥扎莫德及其中间体的制备方法。
一方面，本发明提供一种中间体化合物(b)，其结构如式(b)所示：
另一方面，本发明还提供一种制备化合物(b)的方法，其包括：化合物(a)在反应溶剂中，加入氧化剂、催化剂条件下，在一定反应温度进行氧化反应，经过后处理，制备得到化合物(b)
本发明上述制备化合物(b)的反应，可以在一种反应溶剂中进行，也可以在多种反应溶剂的混合溶剂中进行。在一些实施例中，所述的反应溶剂选自dmf、dma、dmso、nmp和thf中的至少一种。在一些实施例中，所述的反应溶剂是dmf，有利于反应进行和操作，有利于杂质的控制。
在一些实施方式中，上述氧化反应的反应温度为40℃-60℃。在一些实施方式中，上述氧化反应的反应温度为45℃-50℃。
所述的氧化剂选自过氧化氢、tempo、ibx中的至少一种。在一些实施例中，所述的氧化剂为过氧化氢。
所述的催化剂选自二水合钨酸钠、钨酸钾中的至少一种。在一些实施例中，所述的催化剂为二水合钨酸钠。
在一些实施方式中，所述化合物(a)与氧化剂的摩尔比为1:3.0-1:5.0；或者摩尔比为1:3.5-1:4.5。
在一些实施方式中，所述化合物(a)与催化剂的摩尔比为1:0.2-1:0.4。
在一些实施方式中，所述氧化反应的反应时间为3h-7h；或者氧化反应时间为4h-6h。
所述的后处理包括：停止反应，在反应体系中加入乙酸乙酯和水，萃取，收集有机相，有机相减压浓缩，得到化合物(b)；化合物(b)任选进行纯化等。
在一些实施方式中，一种奥扎莫德中间体化合物(b)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(a)在氧化剂和催化剂的存在下，在40℃-60℃进行反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(b)。
在一些实施方式中，一种奥扎莫德中间体化合物(b)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(a)与催化剂在室温下搅拌；然后在氧化剂存在下，在40℃-60℃进行反应；反应完毕后，经过后处理，制得化合物(b)。
在一些实施方式中，一种奥扎莫德中间体化合物(b)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(a)在氧化剂和催化剂的存在下，在40℃-60℃进行反应，反应完毕后，加入乙酸乙酯和水，萃取，收集有机相，有机相减压浓缩，制得化合物(b)。
在一些实施方式中，一种奥扎莫德中间体化合物(b)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(a)与催化剂在室温下搅拌；然后在氧化剂存在下，在40℃-60℃进行反应；反应完毕后，加入乙酸乙酯和水，萃取，收集有机相，有机相减压浓缩，制得化合物(b)。
在一些实施方式中，一种奥扎莫德中间体化合物(b)的制备方法包括：在dmf中，化合物(a)与二水合钨酸钠在室温下搅拌，然后加入h2o2，在40℃-60℃进行反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(b)。
在一些实施方式中，一种奥扎莫德中间体化合物(b)的制备方法包括：在dmf中，化合物(a)与二水合钨酸钠在室温下搅拌，然后加入h2o2，在40℃-60℃进行反应，反应完毕后，加入乙酸乙酯和水，萃取，收集有机相，有机相减压浓缩，制得化合物(b)。
在一些实施方式中，一种奥扎莫德中间体化合物(b)的制备方法包括：在dmf中，化合物(a)与二水合钨酸钠在室温下搅拌，然后滴加h2o2，在40℃-60℃进行反应，反应完毕后，加入乙酸乙酯和水，萃取，收集有机相，有机相减压浓缩，制得化合物(b)；其中，化合物(a)与h2o2的摩尔比为1:3.0-1:5.0，化合物(a)与二水合钨酸钠的摩尔比为1:0.2-1:0.4。
上述反应，可采用高效液相(hplc)监控反应终点，当化合物a的hplc纯度小于或等于0.5％时即视为反应结束，反应时间通常在10小时或其以下。
上述反应，由化合物(a)即(s)-n-((s)-4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺经过氧化后，得到化合物(b)即(s)-n-((s)-4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺，反应条件温和易操作，收率近100％，且化合物(b)比化合物(a)更稳定，非常适合作为反应中间体，便于质量控制。
另一方面，本发明还提供一种化合物(c)的制备方法，其包括：在反应溶剂中，在碱性试剂存在下，在一定温度条件下，化合物(b)与式(01)所示的(2-卤代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷反应，经过后处理，得到化合物(c)，反应如下式所示，其中，x为卤素，选自氯，溴，碘，
本发明上述化合物(c)的制备方法中，反应可以在一种反应溶剂中进行，也可以在多种反应溶剂的混合溶剂中进行。在一些实施例中，所述的反应溶剂选自dmf、dma、dmso、nmp和thf的至少一种。在一些实施例中，所述的反应溶剂是dmf，有利于反应进行和操作，有利于杂质的控制。
在一些实施方式中，上述化合物(c)的制备方法中，反应的反应温度为20℃-40℃。
所述的碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、nahmds中的至少一种。在一些实施方式中，所述的碱性试剂为碳酸铯，有利于反应进行和高质量的产物的获得。
所述的(2-卤代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷选自(2-氯代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷、(2-溴代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷、(2-碘代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷中的至少一种。
在一些实施方式中，所述化合物(b)与(2-卤代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷的摩尔比为1:1-1:3；或者摩尔比为1:1.5-1:2.5。
在一些实施方式中，所述化合物(b)与碱性试剂的摩尔比可为1:2.0-1:4.0。在一些实施方式中，所述化合物(b)与碱性试剂的摩尔比为1:2.5-1:3.5，有利于反应进行。
在一些实施方式中，所述反应的反应时间为10h-20h；或者反应时间为12h-18h。
在一些实施方式中，化合物(c)的制备方法中，所述的后处理包括：停止反应，在反应体系加入二氯甲烷和饱和食盐水，萃取，收集有机相，有机相减压浓缩，得到化合物(c)。
在一些实施方式中，化合物(c)的制备方法中，所述的后处理包括：停止反应，加入乙酸乙酯和水，萃取，收集有机相，有机相减压浓缩，得到化合物(c)。
在一些实施方式中，一种奥扎莫德中间体化合物(c)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(b)在碱性试剂的存在下，与(2-卤代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷在20℃-40℃进行反应；反应完毕后，加入乙酸乙酯和水，萃取，收集有机相，有机相减压浓缩，制得化合物(c)。
在一些实施方式中，一种奥扎莫德中间体化合物(c)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(b)在碱性试剂的存在下，与(2-卤代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷在20℃-40℃进行反应；反应完毕后，加入二氯甲烷和饱和食盐水，萃取，收集有机相，有机相减压浓缩，制得化合物(c)。
在一些实施方式中，一种奥扎莫德中间体化合物(c)的制备方法包括：在dmf中，化合物(b)在碳酸铯(cs2co3)存在下，与(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，在20℃-40℃进行反应；反应完毕后，加入二氯甲烷和饱和食盐水，萃取，收集有机相，有机相减压浓缩，制得化合物(c)。
在一些实施方式中，一种奥扎莫德中间体化合物(c)的制备方法包括：在dmf中，化合物(b)在碳酸铯(cs2co3)存在下，与(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，在20℃-40℃进行反应；反应完毕后，加入乙酸乙酯和水，萃取，收集有机相，有机相减压浓缩，制得化合物(c)；其中化合物(b)与碳酸铯(cs2co3)的摩尔比为1:2.0-1:4.0，化合物(b)与(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷的摩尔比为1:1-1:3。
化合物(c)的制备方法中，所述的后处理包括：往反应体系中加入水，以二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯作为有机相进行萃取；根据分离情况，任选添加适量饱和食盐水使分离更明显，收集有机相；有机相减压浓缩，得到化合物(c)。
本发明上述化合物(c)的制备方法中，可采用高效液相(hplc)监控反应终点，当化合物(b)的hplc纯度小于或等于0.5％时即视为反应结束，反应时间通常在20小时或其以下。
上述化合物(c)的制备方法中，由化合物(b)即(s)-n-((s)-4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺，碱性试剂存在条件下，与(2-卤代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷发生取代反应，得到化合物(c)即(s)-n-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-n-(4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺，与已公开的文献相比，氧化后的化合物(b)，由于其磺酰胺保护基更稳定，进一步发生取代反应，无需使用危险性大的钠氢试剂，只需使用碳酸铯等碱性试剂，即可高收率，高纯度的得到化合物(c)，其操作方便，安全性好，便于控制，适于工业放大。
本发明还提供一种化合物(f)的制备方法，其包括：化合物(c)与盐酸羟胺加成得到化合物(d)；化合物(d)再与3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸环合得到化合物(e)；化合物(e)在酸性条件下水解脱去保护基得到奥扎莫德；反应路线如下：
在一些实施方式中，一种化合物(f)的制备方法，其包括：在反应溶剂中，在碱性试剂存在下，在一定温度条件下，化合物(b)与式(01)所示的(2-卤代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷发生反应，经过后处理，制得化合物(c)；化合物(c)与盐酸羟胺加成得到化合物(d)；化合物(d)再与3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸环合得到化合物(e)；化合物(e)在酸性条件下水解脱去保护基得到奥扎莫德；反应路线如下：
在一些实施方式中，一种化合物(f)的制备方法，其包括：在反应溶剂中，在碱性试剂存在下，在一定温度条件下，化合物(b)与式(01)所示的(2-卤代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷发生反应，经过后处理，制得化合物(c)；化合物(c)与盐酸羟胺在加入碱如三乙胺条件下加成得到化合物(d)；化合物(d)再与3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸在加入hobt和edci.hcl条件下环合得到化合物(e)；化合物(e)在盐酸作用下水解脱去保护基得到奥扎莫德。
上述化合物(f)的制备方法中，化合物(b)可采用前述的制备化合物(b)的方法制备得到。
在一些实施方式中，一种化合物(f)的制备方法包括：在dmf中，碳酸铯(cs2co3)存在下，化合物(b)与式(01)所示的(2-卤代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷在20℃-40℃进行反应，经过后处理，制得化合物(c)；化合物(c)与盐酸羟胺在加入碱如三乙胺条件下加成得到化合物(d)；化合物(d)再与3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸在加入hobt和edci.hcl条件下环合得到化合物(e)；化合物(e)在盐酸作用下水解脱去保护基得到奥扎莫德。
在一些实施方式中，一种化合物(f)的制备方法包括：在dmf中，化合物(a)与二水合钨酸钠在室温下搅拌，然后加入h2o2，在40℃-60℃进行反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(b)；在dmf中，碳酸铯(cs2co3)存在下，化合物(b)与式(01)所示的(2-卤代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷在20℃-40℃进行反应，经过后处理，制得化合物(c)；化合物(c)与盐酸羟胺在加入三乙胺条件下加成得到化合物(d)；化合物(d)再与3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸在加入hobt和edci.hcl条件下环合得到化合物(e)；化合物(e)在盐酸作用下水解脱去保护基得到奥扎莫德。
本发明所提供的中间体及其制备方法，获得的中间体化合物(b)，由于其磺酰胺保护基更稳定，进一步发生取代反应，无需使用危险性大的钠氢试剂，采用的条件温和，获得的中间体更稳定，操作方便，安全性好，反应时间短，能耗低，便于控制，降低了生产成本，有利于大规模工业化生产。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。
本发明中，dmf表示n,n-二甲基甲酰胺，dma表示n,n-二甲基乙酰胺，dmso表示二甲基亚砜，nmp表示n-甲基吡咯烷酮，thf表示四氢呋喃，dcm表示二氯甲烷。
本发明中，tempo表示2,2,6,6-四甲基哌啶-氮氧化物，ibx表示2-碘酰基苯甲酸。
本发明中，nahmds表示二(三甲基硅基)氨基钠。
本发明中，室温表示环境温度，一般在20℃-40℃或20℃-30℃。
本发明中，tea表示三乙胺，hobt表示1-羟基苯并三唑，edci.hcl表示碳化二亚胺盐酸盐。
实施例1化合物(b)的制备
往装有化合物(a)即(s)-n-((s)-4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(55mg)的反应瓶中加入26mg二水合钨酸钠和2mldmf，在室温下搅拌，30min后，往反应瓶中滴加95mg30％h2o2溶液，2min滴完。滴完后升温至45℃，继续搅拌5h，反应结束；然后往反应体系中加入5ml乙酸乙酯和10ml水，在室温下搅拌萃取。25min后，静置、分液，收集有机相。水相再加乙酸乙酯萃取两次(6ml/次)，收集有机相，合并，有机相在45-50℃减压浓缩，得到化合物(b)即(s)-n-(4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺，64mg；收率为100％，检测：纯度91％，lc-ms:m/z(esi):279.3(m+h)+。
实施例2化合物(b)的制备
在单口瓶中加入化合物(a)即(s)-n-((s)-4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11g)，二水合钨酸钠4.15g，55mldmf，逐滴滴加30％h2o2(19.0g)溶液，加热至50℃搅拌，反应结束；然后往反应体系中加入na2so3(21.12g，4eq)的水(100ml)溶液淬灭反应，加入150ml乙酸乙酯和100ml水，搅拌30min，分液，收集有机相，合并有机相层并在45℃下减压蒸馏，得到化合物(b)即(s)-n-(4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺，11.2g。
实施例3化合物(c)的制备
往装有实施例1中得到的化合物(b)即(s)-n-(4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺的反应瓶中加入147mgcs2co3和2mldmf，室温搅拌，25min后，加入108mg(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，室温反应15h，反应结束；往反应体系加入10ml水，在室温搅拌，有混浊析出，搅拌约1h，观察发现混浊体系中不是固体，类似乳状液，然后往混浊体系加入5ml二氯甲烷，室温搅拌萃取，搅拌25min，静置，发现乳化，加入2ml饱和食盐水，分层明显，收集有机相，水相再加二氯甲烷萃取两次(6ml/次)，收集有机相，合并，有机相在30-40℃减压浓缩，得到化合物(c)，99mg；收率为100％，检测：纯度89％。
实施例4化合物(c)的制备
在单口瓶中加入实施例2所得的化合物(b)即(s)-n-(4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(1.8g)，加入10mldmf，碳酸铯(6.32g)，开启搅拌，室温反应至反应结束；加入水50ml，用乙酸乙酯萃取三次(30ml/次)，合并乙酸乙酯层，减压浓缩，得到化合物(c)，2.8g；收率99％，检测：纯度91％，lc-ms:m/z(esi):475.3(m+k)+；
1hnmr(400mhz,dmso)δ7.76(d,j＝7.6hz,1h),7.66(d,j＝7.6hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,1h),3.88(t,j＝5.7hz,1h),3.74(t,j＝6.1hz,6h),3.46(s,2h),1.39(s,9h),0.76(s,9h),-0.13(s,6h)。
实施例5奥扎莫德盐酸盐的制备
往烧瓶中投入盐酸羟胺(8.38g，3eq)，tea(12.2g，3eq)，无水乙醇(100ml)，40℃搅拌澄清，搅拌下加入化合物(c)(17.55g，1eq)，继续搅拌反应4h，反应结束；体系降温至室温，于45℃减压浓缩除去乙醇，加入水100ml，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取两次，收集有机相，减压浓缩得到化合物(d)共7.0g，检测：纯度95％。
往烧瓶中加入3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸(1.51g)，hobt(1.29g)，edci.hcl(1.83g)，dma(12ml)，tea(1.6ml)，25℃搅拌30min，往反应体系加入化合物(d)(3.49g)的dma(8ml)溶液，搅拌后升温至80℃保温反应24h，反应结束；降温至30℃，加入水60ml，用dcm(50ml×2)萃取两次，分液收集有机相，有机相用碳酸氢钠(0.6g)水溶液(40ml)洗涤，收集有机相，减压除去溶剂得到化合物(e)共6.0g，检测：纯度70％。
烧瓶中加入化合物(e)(2.0g)，dcm(10ml)，25℃搅拌下加入盐酸搅拌16h，反应结束，用10ml乙醇重结晶纯化得到化合物(f)即奥扎莫德盐酸盐0.4g，检测：纯度95％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。