本发明涉及有机药物合成技术领域，具体涉及一种双氢青蒿素的制备方法。
背景技术：
双氢青蒿素是一种青蒿素衍生物，分子式为c15h24o5，分子量为284.35，通常用于各种类型疟疾的症状控制，尤其是对抗氯喹恶性及凶险型疟疾有较好疗效；化学名称为(3r,5as,6r,8as,9r,12s,12ar)-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12h-吡哺并[4,3-j]-1,2-苯并二塞平10(3h)醇。双氢青蒿素为白色针状晶体，无臭，味苦，在三氯甲烷中易溶，在丙醇中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶；熔点为145～150℃，熔融时同时分解。国内外利用青蒿素合成双氢青蒿素的研究较多，但大多数的收率在90％左右，收率较低。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种双氢青蒿素的制备方法，本发明提供的制备方法操作简便，能够显著提高双氢青蒿素的收率和纯度。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种双氢青蒿素的制备方法，包括以下步骤：
将青蒿素与甲醇溶液进行第一混合，得到青蒿素溶液；
将所述青蒿素溶液与硼氢化钠进行第二混合，发生还原反应，得到双氢青蒿素；
所述第一混合在搅拌条件下进行，所述第一混合的搅拌速度为100r/min；
所述第二混合在搅拌条件下进行，所述第二混合的搅拌速度为600r/min。
优选地，所述甲醇溶液的质量浓度为20～99％，所述青蒿素与甲醇溶液的用量比为(1～2.5)kg：10l。
优选地，所述第一混合的温度为-18～5℃。
优选地，所述硼氢化钠与所述青蒿素的质量比为(0.3～0.35):1。
优选地，所述还原反应的温度为-18～5℃，时间为1h。
优选地，所述还原反应结束后，采用醋酸调节体系的ph值为中性。
优选地，所述还原反应结束后，还包括依次进行的结晶和洗涤过程。
优选地，所述结晶的具体方法为：将还原反应所得体系在50r/min的搅拌速度下搅拌10min，静置30min，离心过滤。
优选地，所述洗涤的具体方法为：采用甲醇溶液对结晶过程所得晶体进行洗涤。
优选地，所述洗涤结束后还包括：将洗涤所得纯化晶体进行干燥，得到双氢青蒿素；所述干燥的温度为55℃，时间为3h。
本发明提供了一种双氢青蒿素的制备方法，包括以下步骤：将青蒿素与甲醇溶液进行第一混合，得到青蒿素溶液；将所述青蒿素溶液与硼氢化钠进行第二混合，发生还原反应，得到双氢青蒿素；所述第一混合在搅拌条件下进行，所述第一混合的搅拌速度为100r/min；所述第二混合在搅拌条件下进行，所述第二混合的搅拌速度为600r/min。本发明使用硼氢化钠作为强还原剂，对青蒿素进行快速有效的还原，通过增大混合过程中的搅拌速度，建立了悬浮化学反应体系，使还原反应快速散热，加快还原反应速度，有效抑制了副产物的产生，提高了产品得率和纯度；另外，本发明提供的制备方法简便，节约了大量的溶剂、电、热，缩短了生产周期，减少了生产成本。由实施例可知，采用本发明提供的制备方法，双氢青蒿素的得率可高达110％，相比于传统制备工艺，显著提高了产率，适宜规模化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种双氢青蒿素的制备方法，包括以下步骤：
将青蒿素与甲醇溶液进行第一混合，得到青蒿素溶液；
将所述青蒿素溶液与硼氢化钠进行第二混合，发生还原反应，得到双氢青蒿素；
所述第一混合在搅拌条件下进行，所述第一混合的搅拌速度为100r/min；
所述第二混合在搅拌条件下进行，所述第二混合的搅拌速度为600r/min。
在本发明中，若没有特殊说明，所使用的制备原料均为本领域所熟知的市售商品。
本发明将青蒿素与甲醇溶液进行第一混合，得到青蒿素溶液。在本发明中，所述青蒿素的纯度优选在90％以上；所述甲醇溶液的质量浓度优选为20～99％，更优选为60～90％；所述青蒿素与甲醇溶液的用量比优选为(1～2.5)kg：10l，更优选为(1～1.5)kg：10l。
在本发明中，所述第一混合在搅拌条件下进行，所述第一混合的搅拌速度为100r/min；所述第一混合的温度优选为-18～5℃。在本发明的具体实施例中，优选在100r/min的搅拌速度下，快速将青蒿素加入甲醇溶液中。在本发明中，所述青蒿素优选按照1～20kg/min的速度进行添加。
得到青蒿素溶液后，本发明将所述青蒿素溶液与硼氢化钠进行第二混合，发生还原反应，得到双氢青蒿素。在本发明中，所述硼氢化钠的纯度优选为99％；所述硼氢化钠与所述青蒿素的质量比优选为(0.3～0.35):1，更优选为(0.31～0.35)：1。
在本发明中，所述第二混合在搅拌条件下进行，所述第二混合的搅拌速度为600r/min；所述还原反应的温度优选为-18～5℃，本发明优选采用薄层色谱监测反应进程，具体优选以体积比为4:1的乙酸乙酯和石油醚为展开剂，以5％浓硫酸香草醛显色，通过薄层色谱判断反应进行程度，所述还原反应的时间优选为1h。
本发明在所述还原反应结束后，优选采用醋酸调节体系的ph值为中性，更优选调节ph值为7。在本发明中，所述醋酸的质量浓度优选为50～100％。在本发明的具体实施例中，优选将醋酸分三次加入还原反应所得体系中，控制体系的ph值为7，所述第一次加入的醋酸、第二次加入的醋酸、第三次加入的醋酸与青蒿素的用量比优选为(1～3)l:1l:20l:10kg。本发明优选在200r/min的搅拌速度下采用醋酸调节体系的ph值。
本发明在将体系的ph值调节为中性后，还优选包括依次进行的结晶和洗涤过程。在本发明中，所述结晶的具体方法优选为：将还原反应所得体系在50r/min的搅拌速度下搅拌10min，静置30min，离心过滤。在本发明中，所述结晶的温度优选为-18～5℃。
在本发明中，所述洗涤的具体方法优选为：采用甲醇溶液对结晶过程所得晶体进行洗涤。在本发明中，所述甲醇溶液的质量浓度优选为10～100％；所述甲醇溶液与青蒿素的用量比优选为5l：1kg。在本发明中，所述洗涤优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度优选为200r/min，所述搅拌的时间优选为20min。本发明优选将洗涤所得体系进行过滤，重复洗涤三次，得到纯化晶体。在本发明中，所述洗涤的温度优选为-18～5℃。
本发明在所述洗涤结束后，优选将洗涤所得纯化晶体进行干燥，得到双氢青蒿素。在本发明中，所述干燥的方式优选为真空干燥；所述干燥的温度优选为55℃，时间优选为3h。
采用本发明的制备工艺得到双氢青蒿素纯度高达99.6％，得率高达110％。在本发明中，所述得率的计算公式为：(双氢青蒿素的质量/青蒿素的质量)×100％。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
开启冷冻机组，当温度降到-15℃以后，停下冷冻机组，打开反应器的冷冻开关，温控开关，搅拌开关，将10l甲醇溶液(质量浓度为60％)倒入反应器中，调整搅拌速度为100r/min，快速投入青蒿素1kg；
调节搅拌速度至600r/min，待温度为1℃时，投入0.35kg的硼氢化钠，还原反应1.5h，以乙酸乙酯/石油醚(体积比为4/1)为展开剂，以5％浓硫酸香草醛显色，通过薄层色谱判别反应是否反应完；
当还原反应到达终点时，搅拌速度减至200r/min，分3次加入总共500ml的醋酸，当温度低至0℃时，由ph试纸定终点，使体系的ph值为7；
在50r/min的搅拌速度下搅拌10min，静置30min，真空抽滤，母液集中处理；
将所得晶体放入不锈钢容器中，加入5l质量浓度为20％的甲醇溶液进行洗涤，在0℃、200r/min的搅拌速度下搅拌20min，静置20min，过滤晶体，重复三次，过滤，母液集中处理；
将洗涤所得纯化晶体经过高效液相法检测，纯度为99.1％；在55℃条件下真空干燥2h，密封真空包装，得到1.1kg的双氢青蒿素，纯度为98.8％，25℃室温保藏。
实施例2
开启冷冻机组，当温度降到-15℃以后，停下冷冻机组，打开反应器的冷冻开关，温控开关，搅拌开关，将100l甲醇溶液(质量浓度为60％)倒入反应器中，调整搅拌速度为100r/min，快速投入青蒿素10kg；
调节搅拌速度至600r/min，待温度为1℃时，投入3.1kg的硼氢化钠，还原反应1.8h，以乙酸乙酯/石油醚(体积比为4/1)为展开剂，以5％浓硫酸香草醛显色，通过tcl判别反应是否反应完；
当还原反应到达终点时，搅拌速度减至200r/min，分3次加入总共5000ml的醋酸，当温度低至0℃时，由ph试纸定终点，使体系的ph值为7；
在50r/min的搅拌速度下搅拌15min，静置40min，真空抽滤，母液集中处理；
将所得晶体放入不锈钢容器中，加入50l质量浓度为20％的甲醇溶液进行洗涤，在0℃、200r/min的搅拌速度下搅拌20min，静置30min，过滤晶体，重复三次，过滤，母液集中处理；
将洗涤所得纯化晶体经过高效液相法检测，纯度为98.8％；在55℃条件下真空干燥2h，密封真空包装，得到9.7kg的双氢青蒿素，纯度为98.5％，25℃室温保藏。
实施例3
开启冷冻机组，当温度降到-17℃以后，停下冷冻机组，打开反应器的冷冻开关，温控开关，搅拌开关，将100l甲醇溶液(质量浓度为60％)倒入反应器中，调整搅拌速度为100r/min，快速投入青蒿素15kg；
调节搅拌速度至600r/min，待温度为1℃时，投入4.5kg的硼氢化钠，还原反应2.0h，以乙酸乙酯/石油醚(体积比为4/1)为展开剂，以5％浓硫酸香草醛显色，通过tcl判别反应是否反应完；
当还原反应到达终点时，搅拌速度减至200r/min，分3次加入总共7400ml的醋酸，当温度低至0℃时，由ph试纸定终点，使体系的ph值为7；
在50r/min的搅拌速度下搅拌20min，静置30min，真空抽滤，母液集中处理；
将所得晶体放入不锈钢容器中，加入75l质量浓度为20％的甲醇溶液进行洗涤，在0℃、150r/min的搅拌速度下搅拌20min，静置20min，过滤晶体，重复三次，过滤，母液集中处理；
将洗涤所得纯化晶体经过高效液相法检测，纯度为98.3％；在55℃条件下真空干燥2h，密封真空包装，得到14.7kg的双氢青蒿素，纯度为98.2％，25℃室温保藏。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。