技术领域：
本发明属于化工领域，具体涉及一种布瑞哌唑中间体7-羟基-1h-喹啉-2-酮的制备方法。
背景技术：
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灵北制药和大冢制药共同开发的brexpiprazole是一款实验性血清素-多巴胺活动调节剂(sdam)，可作用于多巴胺d2和5-ht2a受体。在多巴胺d2类受体中,d2受体部分激动剂对中脑边缘通路可产生功能性拮抗作用，能有效的改善精神分裂症因d2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路可产生功能性激动作用，可改善d2功能低下所引起的阴性症状、认知损害。
brexpiprazole是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物，除主要具备多巴胺d2受体部分激动作用之外，还具备d3受体部分激动作用、5-ht1a部分受体激动作用和5-ht2a部分受体拮抗作用，是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药。
化合物结构式：
7-羟基-1h-喹啉-2-酮为制备布瑞哌唑的关键原料(或中间体)，文献报道的合成路线如下：
路线一：
本路线以间氨基苯酚和肉桂酰氯为原料经酰化、傅克反应得到目标产物。酰化反应使用肉桂酰氯，价格较高；傅克反应过程中使用了毒性较大的氯苯做溶剂，杂质较多，所得产物需要柱层析分离，收率偏低(50-70％)，不适合工业化生产。
文献：①wang,tai-chi；chen,yeh-long；lee,kuan-han；tzeng,cherng-chyi；synthesis；nb.1；(1997)；p.87–900.②yang,zheng-yu；xia,yi；xia,peng；brossi,arnold；lee,kuo-hsiung；tetrahedronletters；vol.40；nb.24；(1999)；p.4505-4506③cn108101926；④wo2012/3418等文献.
路线二：
本路线以间氨基苯酚和氯丙酰氯为原料，经酰化、傅克和芳构化反应得到目标产物。路线中使用ddq(2,3-二氯-5,6-二氰-苯醌)做芳构化试剂，但ddq的性质限制了它的使用：(1)由于ddq为对苯醌类结构，具有基因毒性警示结构；(2)ddq对水很不稳定，遇水即产生剧毒的氢氰酸，对环境和人员造成巨大伤害；(3)反应中引入新的副产物杂质；(4)后处理繁琐且收率不高(70％左右)；(5)使用ddq制备医药中间体7-羟基-1h-2-酮，在其纯度检测中，ddq作为芳构化试剂必须进行检测并控制其限度，由于ddq遇水会产生剧毒氢氰酸，这对分析人员和环境都会造成潜在伤害。因此，ddq不适合用于原料药的工艺开发。为此，需要开发一种高效、适合工业放大的芳构化试剂。
文献：①reddy,tram；reddy,desireddyneha；reddy,bhimireddykrishna；kasturaiah,chapala；yadagiri,kurra；asianjournalofchemistry；vol.30；nb.4；(2018)；p.834–836；②cn107098855；③wo2018/87775等。
技术实现要素：
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本发明提供一种制备7-羟基-1h-喹啉-2-酮的新方法，该方法以钯碳代替ddq，得到的产物收率高，杂质较少，操作简单，可实现催化剂循环使用，通过直接脱氢合成目标化合物，具有绿色原子经济性，适合工业化生产。
本发明提供如下技术方案：
一种7-羟基-1h-喹啉-2-酮的制备方法，反应路线如下:
该反应是以7-羟基-3,4-二氢-1h-喹啉-2-酮为原料，在高沸点有机溶剂中，用钯碳催化脱氢，得到7-羟基-1h-喹啉-2-酮。
在上述制备方法中，所述的钯碳用量(以金属钯计)与7-羟基-3,4二氢-1h喹啉-2-酮质量比为≤20％。
在上述制备方法中，所述的钯碳用量优选1％-10％，更优选为1％-5％。
在上述制备方法中，所述的加热脱氢温度为65-200℃，更优选110-120℃。
在上述制备方法中，所述的高沸点有机溶剂为四氢呋喃、1,4二氧六环、甲酸、乙酸、丙酸、正丁醇、n,n-二甲基甲酰胺、乙二醇中一种或几种；所述的高沸点有机溶剂优选为乙酸。
反应过程中通入空气、氧气可以缩短反应时间。
本发明的有意技术效果：
本发明的反应，以钯碳(10％)代替ddq，收率高，杂质较少，操作简单，可实现催化剂循环使用，通过直接脱氢合成目标化合物；在革除ddq的情况下，得到的7-羟基-1h-喹啉-2-酮收率高，具有绿色原子经济性，且纯度高，更适合工业化生产。
完整制备工艺描述：
(1)制备中间体ⅰ(3-氯-n-(3-羟基苯基)丙酰胺)
向5000ml反应瓶中加入200.00g(1.83mol)3-氨基苯酚、1600ml乙酸乙酯、184.80g碳酸氢钠，机械搅拌，于20-25℃滴加279.40g(2.20mol)3-氯丙酰氯溶于1000ml乙酸乙酯的溶液，滴毕，继续于20-30℃保温反应，tlc监测反应。
反应结束，向反应液中缓慢加入1000ml水，搅拌，分液，水相再用700ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，外温于55-60℃减压浓缩蒸除溶剂，得到中间体i粗品。
向粗品中加入3650.0g水，搅拌下加热至95-100℃溶解，水浴降温至20-30℃搅拌2h，抽滤，滤饼于80±1℃常压干燥12小时，得到344.33g类白色粉末,收率94.3％。
(2)制备中间体ⅱ(7-羟基-3,4-二氢-1h-喹啉-2-酮)
将300.00g(1.50mol)中间体ⅰ和60mln,n-二甲基乙酰胺加至反应瓶，搅拌下分批加入750.00g(5.63mol)氯化铝，加毕，升温至130-140℃保温反应，tlc监测反应。
反应毕，向反应液中加入1500ml甲苯，搅拌，将反应液缓慢倾入3000ml冰水中，析出固体，抽滤，滤饼于80±1℃常压干燥12小时，得到166.56g浅粉色粉末,收率68.0％。
(3)制备中间体ⅲ(7-羟基-1h-喹啉-2-酮)
实施例1：
将20.00g(122.6mmol)7-羟基-3,4-二氢-1h-喹啉-2-酮、10.00gpd/c(10％，58％水润湿)和200ml乙酸加至反应瓶，通入空气，加热回流(110-116℃)24小时，tlc监测反应完全。
将反应液热滤，滤饼用乙酸洗涤，滤液减压蒸除溶剂得到类白色固体，加入200ml无水乙醇回流1小时，室温搅拌2小时，抽滤，干燥，得到18.32g类白色固体，收率92.8％，hplc纯度99.6％。
对比例1：
氮气保护下，将20.00g(122.6mmol)7-羟基-3,4-二氢-1h-喹啉-2-酮和100ml四氢呋喃加至反应瓶，室温搅拌30分钟，分批加入30.62g(134.9mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌，加热至45-50℃保温反应24小时，tlc监测反应完全。
将反应液冷却至室温，滴加250ml10％碳酸氢钠水溶液，搅拌2小时，抽滤，滤饼用200ml乙醇作溶剂加热回流1小时，室温搅拌2小时，抽滤，干燥，得到14.11g灰白色固体，收率71.44％，hplc纯度94.2％。
实施例2：
将20.00g(122.6mmol)7-羟基-3,4-二氢-1h-喹啉-2-酮、10.00gpd/c(10％，58％水润湿)和200ml乙酸加至反应瓶，加热回流(110-116℃)60小时，tlc监测反应完全。
将反应液热滤，滤饼用乙酸洗涤，滤液减压蒸除溶剂得到类白色固体，加入200ml无水乙醇回流1小时，室温搅拌2小时，抽滤，干燥，得到18.16g类白色固体，收率91.9％，hplc纯度99.6％。
实施例3：
将20.00g(122.6mmol)7-羟基-3,4-二氢-1h-喹啉-2-酮、10.00gpd/c(10％，58％水润湿)和200ml乙酸加至反应瓶，通入氧气，加热回流(110-116℃)18小时，tlc监测反应完全。
将反应液热滤，滤饼用乙酸洗涤，滤液减压蒸除溶剂得到类白色固体，加入200ml无水乙醇回流1小时，室温搅拌2小时，抽滤，干燥，得到18.61g类白色固体，收率94.2％，hplc纯度99.5％。
实施例4：
将20.00g(122.6mmol)7-羟基-3,4-二氢-1h-喹啉-2-酮、10.00gpd/c(10％，58％水润湿)和200ml乙酸加至反应瓶，通入氮气，加热回流(110-116℃)120小时，tlc监测反应完全。
将反应液热滤，滤饼用乙酸洗涤，滤液减压蒸除溶剂得到类白色固体，加入200ml无水乙醇回流1小时，室温搅拌2小时，抽滤，干燥，得到17.88g类白色固体，收率90.5％，hplc纯度99.6％。
实施例5：
将20.00g(122.6mmol)7-羟基-3,4-二氢-1h-喹啉-2-酮、5.00gpd/c(10％，58％水润湿)和200ml乙酸加至反应瓶，通入空气，加热回流(110-116℃)36小时，tlc监测反应完全。
将反应液热滤，滤饼用乙酸洗涤，滤液减压蒸除溶剂得到类白色固体，加入200ml无水乙醇回流1小时，室温搅拌2小时，抽滤，干燥，得到18.13g类白色固体，收率91.8％，hplc纯度99.6％。
实施例6：
将20.00g(122.6mmol)7-羟基-3,4-二氢-1h-喹啉-2-酮、20.00gpd/c(10％，58％水润湿)和200ml乙酸加至反应瓶，通入空气，加热回流(110-116℃)16小时，tlc监测反应完全。
将反应液热滤，滤饼用乙酸洗涤，滤液减压蒸除溶剂得到类白色固体，加入200ml无水乙醇回流1小时，室温搅拌2小时，抽滤，干燥，得到18.22g类白色固体，收率92.3％，hplc纯度99.7％。
实施例7：
将20.00g(122.6mmol)7-羟基-3,4-二氢-1h-喹啉-2-酮、10.00gpd/c(10％，58％水润湿)和100mln,n-二甲基甲酰胺加至反应瓶，通入空气，加热回流(145-150℃)20小时，tlc监测反应完全。
将反应液热滤，滤饼用n,n-二甲基甲酰胺洗涤，滤液减压蒸除溶剂得到类白色固体，加入200ml无水乙醇回流1小时，室温搅拌2小时，抽滤，干燥，得到17.62g类白色固体，收率89.2％，hplc纯度99.2％。
实施例8：
将20.00g(122.6mmol)7-羟基-3,4-二氢-1h-喹啉-2-酮、10.00gpd/c(10％，58％水润湿)和100ml乙二醇加至反应瓶，通入空气，加热回流(195-200℃)12小时，tlc监测反应完全。
将反应液热滤，滤饼用无水乙醇洗涤，滤液减压蒸除溶剂得到类白色固体，加入200ml无水乙醇回流1小时，室温搅拌2小时，抽滤，干燥，得到17.25g类白色固体，收率87.3％，hplc纯度99.2％。
实施例9：
将20.00g(122.6mmol)7-羟基-3,4-二氢-1h-喹啉-2-酮、10.00gpd/c(10％，58％水润湿)和200ml四氢呋喃加至反应瓶，通入空气，加热回流(65-70℃)36小时，tlc监测反应完全。
将反应液热滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液减压蒸除溶剂得到类白色固体，加入200ml无水乙醇回流1小时，室温搅拌2小时，抽滤，干燥，得到18.25g类白色固体，收率92.4％，hplc纯度99.5％。
(4)制备中间体ⅳ(7-(4-氯丁氧基)-1h-喹啉-2-酮)
将161.17g7-羟基-1h-喹啉-2-酮(1.0mol)和1.6l甲醇加入到3l反应瓶中，搅拌下加入67.30gkoh(1.2mol)，固体全溶，再加入514.5g1-溴-4-氯丁烷(3.0mol)，加热回流反应7h。自然冷却至室温，冰水浴冷却至10℃以下，搅拌1小时，抽滤，滤饼用3000ml二氯甲烷溶解，用10％氢氧化钠水溶液洗涤4次(1000ml/次)，有机相用1000ml水洗涤一次，有机相减压蒸除溶剂，得到类白色固体。
将所得固体用1600ml甲醇加热全溶，冰水浴冷却至10℃，抽滤，滤饼于60℃真空干燥至恒重，得到149.70g类白色固体，收率59.5％。
(5)制备布瑞哌唑
将112.10g4-哌嗪基苯并[b]噻吩盐酸盐(0.44mol)、300ml乙醇和300ml水加入到3l反应瓶中，搅拌下滴加66.22g碳酸钾(0.48mol)溶于400ml水的溶液，加毕，加热至40-50℃，再加入103.72g中间体ⅳ(0.41mol)，继续升温至回流反应。
反应完全，将反应液冷却至10℃以下，抽滤，滤饼用3000ml二氯甲烷溶解，有机相用1000ml水洗涤，用50.00g无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到类白色固体。
将所得固体用500mldmso和500ml乙醇作溶剂加热回流，全溶，室温搅拌3小时，抽滤，滤饼于80℃真空干燥，得到146.29g类白色固体，收率82.3％。