本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种甲基巯基噻二唑的制备工艺。
背景技术：
甲基巯基噻二唑是生产是生产头孢唑啉、头孢卡奈、头孢西酮、唑酮头孢菌素、头孢帕罗、头孢菌素bl-s339，呋苄唑头孢菌素等医药的重要中间体，由于该类药物具有抗菌广谱、吸收好、副作用小，尤其适于口服吸收等特点，因此在临床上被广泛使用。
目前甲基巯基噻二唑的制备工艺为乙酸乙酯经肼化、加成、环合而得，具体步骤：水合肼、乙酸乙酯回流反应5h，得到乙酰肼；乙酰肼加入氢氧化钾或者氨气的乙醇溶液，低温下滴加二硫化碳，反应3h，过滤、淋洗，得到乙酰肼二硫代甲酸钾或者铵盐；干燥后的钾盐或者铵盐加入到低温的浓硫酸中环合，再将此环合母液加入到大量冰水中，析出甲基巯基噻二唑粗品，然后精制得成品。
上述反应最大的不足之处为环合反应使用了大量的浓硫酸，生成了大量的废酸，无论是对设备还是对环保都形成了巨大的压力，并且相关的专利并没有对生成的废酸如何处理进行说明，这是巨大的漏洞。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种甲基巯基噻二唑的制备工艺，本工艺绕开了使用大量浓硫酸的传统路线，大大减少甚至避免了浓硫酸的使用，绿色无污染，同时本工艺步骤简单，大大提高了环合反应速率，提高了环合反应转化率，节时节能，适用于工业生产。
本发明所述的甲基巯基噻二唑的制备工艺，包括如下步骤：
1、反应瓶内加入1mol的水合肼，20～25℃滴加摩尔量为水合肼摩尔量1～1.05倍的二硫化碳，滴加时长2～3h，滴加毕，20～25℃保温1～2h，过滤，得到肼基二硫甲酸(hdf)，hdf在55-75℃下真空干燥3h以上，控制水分小于0.1％，得到白色或淡黄色结晶粉末；
2、控制温度25～30℃，反应瓶内加入干燥后的hdf，再加入1-1.1mol冰醋酸，滴加酸催化剂，滴加时长1～2h，升温反应3～5h，降温至0～5℃，30％的氢氧化钠溶液调ph8～9，过滤，得到甲基巯基噻二唑(mmtd)粗品；
3、mmtd粗品加入到重量比5～7倍量蒸馏水中，升温回流0.5～1h，缓慢降温至45-50℃，搅拌1～2h，继续降温至0～5℃，搅拌0.5～1h，过滤，得到mmtd湿品，55-60℃下真空干燥2h，以上升温至70-75℃真空干燥2h以上，控制水分小于0.1％，得到白色结晶粉末。
所述的步骤1中，水合肼的质量分数为80％。
所述的步骤1中，真空度为0.09～0.1mpa。
所述的步骤2中，酸催化剂可以是浓盐酸、浓硫酸、三氯氧磷中的一种。
所述的步骤2中，酸催化剂的量是水合肼摩尔量1～1.5倍。
所述的步骤2中，升温反应温度为50～70℃。
所述的步骤3中，回流温度为90～95℃。
所述的步骤3中，真空度为0.09～0.1mpa。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.原料来源广泛，反应条件温和、选择性高，易于工业化生产，具有生产优势；
2.操作步骤简单，使用价廉易得的各种原材料，具有了成本优势；
3.环合步骤使用酸催化剂，选择性高，收率可达95％以上，具有选择性优势；
4.本工艺避开了传统工艺大量使用浓硫酸环合的反应体系，极大减少了浓硫酸的使用量甚至可以避免使用浓硫酸，进而减少和避免了废酸的生成是一条绿色的合成路线，具有环保优势。
综上，本研究具有较强的创新性和实用性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
一种甲基巯基噻二唑的制备工艺，按如下步骤进行：
(1)取80％的水合肼62.5g置于三口烧瓶内，控制反应温度25℃，滴加80g二硫化碳，滴加时长2h，25℃保温1h，过滤，hdf湿品在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末；
(2)控制温度30℃，反应瓶内加入干燥后的hdf，再加入61.2g冰醋酸，滴加36％浓盐酸122g，滴加时长2h，升温至50℃，反应3h，降温至0～5℃，30％的氢氧化钠溶液调ph＝8.5，过滤，得到甲基巯基噻二唑(mmtd)粗品；
(3)mmtd粗品加入到750g蒸馏水中，升温至90℃，回流1h，缓慢降温至45℃，搅拌1h，继续降温至0～5℃，搅拌1h，过滤，得到mmtd湿品，55℃下真空干燥2h，升温至70℃真空干燥3h，控制水分小于0.1％，得到白色结晶粉末125.8g，收率95.3％，纯度99.2％。
实施例2
一种甲基巯基噻二唑的制备工艺，按如下步骤进行：
(1)取80％的水合肼62.5g置于三口烧瓶内，控制反应温度25℃，滴加80g二硫化碳，滴加时长2h，25℃保温1h，过滤，hdf湿品在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末；
(2)控制温度25℃，反应瓶内加入干燥后的hdf，再加入61.2g冰醋酸，滴加三氯氧磷199g，滴加时长2h，升温至60℃，反应3h，降温至0～5℃，30％的氢氧化钠溶液调ph＝8.5，过滤，得到甲基巯基噻二唑(mmtd)粗品；
(3)mmtd粗品加入到800g蒸馏水中，升温至95℃，回流1h，缓慢降温至45℃，搅拌1h，继续降温至0～5℃，搅拌1h，过滤，得到mmtd湿品，55℃下真空干燥2h，升温至70℃真空干燥3h，控制水分小于0.1％，得到白色结晶粉末122.1g，收率92.5％，纯度99.5％。
实施例3
一种甲基巯基噻二唑的制备工艺，按如下步骤进行：
(1)取80％的水合肼62.5g置于三口烧瓶内，控制反应温度25℃，滴加80g二硫化碳，滴加时长2h，25℃保温1h，过滤，hdf湿品在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末；
(2)控制温度25℃，反应瓶内加入干燥后的hdf，再加入61.2g冰醋酸，滴加98％浓硫酸107.8g，滴加时长1.5h，升温至60℃，反应3h，降温至0～5℃，30％的氢氧化钠溶液调ph＝8.5，过滤，得到甲基巯基噻二唑(mmtd)粗品；
(3)mmtd粗品加入到800g蒸馏水中，升温至95℃，回流1h，缓慢降温至45℃，搅拌1h，继续降温至0～5℃，搅拌1h，过滤，得到mmtd湿品，55℃下真空干燥2h，升温至70℃真空干燥3h，控制水分小于0.1％，得到白色结晶粉末123.4g，收率93.5％，纯度99.3％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
1.一种甲基巯基噻二唑的制备工艺，其特征在于：
1）反应容器内加入水合肼，滴加摩尔量为水合肼摩尔量1~1.05倍的二硫化碳，20~25℃保温1~2h，过滤，得到肼基二硫甲酸（hdf），hdf经真空干燥，控制其水分小于0.1%；
2）控制温度25~30℃，反应瓶内加入干燥后的hdf，再加入摩尔量为水合肼摩尔量1-1.1倍的冰醋酸，滴加酸催化剂，升温反应，然后降温至0~5℃，调节ph8~9，过滤，得到甲基巯基噻二唑（mmtd）粗品；
3）mmtd粗品加入到重量比5~7倍量蒸馏水中，升温回流然后缓慢降温至45-50℃，搅拌1~2h，继续降温至0~5℃，搅拌0.5~1h，过滤，得到mmtd湿品，真空干燥，控制水分小于0.1%，得到白色结晶粉末。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述水合肼的质量分数为80%。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述二硫化碳的滴加时长为2-3h，所述滴加温度为20-25℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）的真空干燥的真空度为0.09~0.1mpa，干燥温度为55-75℃，干燥时间为3h以上。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3）的真空干燥具体为在真空度为0.09-0.1mpa条件下先在55-60℃下干燥2小时以上然后在70-75℃下干燥2小时以上
如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸催化剂包括浓盐酸、浓硫酸、三氯氧磷中的一种以上。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸催化剂的摩尔量是水合肼摩尔量1~1.5倍，所述酸催化剂的滴加时长为1-2h。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2）和步骤3）的升温温度为50~70℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述回流温度为90~95℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述调节ph的溶液为30%的氢氧化钠溶液。