本发明涉及药物提纯技术领域，尤其涉及一种头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法。
背景技术：
盐酸头孢卡品酯是第四代口服头孢菌素类抗生素，盐酸头孢卡品酯前体(bcn)是合成盐酸头孢卡品酯的关键物质，bcn由母核d-7-aca和侧链bapa通过混酐制备反应及后续处理过程制得，bcn经过修饰后也可得到多种盐酸头孢卡品酯类似物，现有bcn的合成方法普遍存在纯度低，工艺路线长的不足。如现有技术公开了通过4-氯乙酰乙酸乙酯的缩合、环合、引入保护基等反应合成噻唑乙酸(bapa)，然后再与母核d-7-aca进行酰胺化反应，得到7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸，并用二异丙胺(dipa)和氯磺酰异氰酸酯对其母核进行修饰后得到盐酸头孢卡品酯中间体(bcn)，合成方法复杂，在合成过程中有副反应产生，导致bcn粗品纯度较低，杂质较多，对盐酸头孢卡品酯合成产生影响。
技术实现要素：
针对现有头孢卡品酯前体酸bcn的合成过程中的副产物多，得到bcn纯度较低而无法保证的盐酸头孢卡品酯产品的质量问题，本发明提供一种头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，包括以下步骤：
a、将bcn粗品加入甲醇中溶解，调节ph为3.0-3.5，再加入三氯甲烷，加水萃取，收集有机层；
b、对收集的有机层溶液进行水洗和脱水处理；
c、向脱水处理后的有机层溶液中加入二异丙胺，二异丙胺与bcn的摩尔比为1.0-1.5：1，在0-10℃下，静置养晶，得到纯化的bcn晶体。
相对于现有技术，本发明提供的头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，先将bcn粗品溶解在甲醇中，在酸性环境下，加入三氯甲烷萃取，可有效脱除bcn粗品中的二异丙胺及杂质，经过对萃取分离的有机层进行洗涤后，再通过向有机层溶液中加入特定量的二异丙胺，通过控制二异丙胺加入量，可使bcn晶体有序缓慢析出，保证bcn晶体的质量，显著提高bcn晶体的纯度和收率。
优选的，步骤a中所述甲醇的加入量为bcn粗品重量的5-10倍。
优选的，步骤a中用硫酸或盐酸进行ph调节。
优选的，步骤b中所述水洗过程是向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积1-2倍的水，静置分层，收集有机层溶液。
优选的，所述洗涤过程重复2次以上。
优选的，步骤b中所述的脱水处理是向有机层溶液中加入bcn粗品重量1-2倍的无水无机盐，过滤分离有机层溶液。
优选的，所述无水无机盐为无水硫酸镁、无水硫酸钠、氧化钙和氯化钙中的一种或几种的组合。
优选的，步骤c中所述二异丙胺的加入量为bcn摩尔量的1.0-1.5倍。
上述优选的二异丙胺的加入量，可使bcn晶体纯度达到99.8％以上。
优选的，步骤c中所述的养晶时间为30-90min。
优选的，步骤c中所述养晶结束后对晶体进行过滤、水洗和干燥处理。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明实施例提供的，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
.一种头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，包括以下步骤：
a、将bcn粗品加入到重量为bcn粗品重量5倍的甲醇中溶解，用硫酸调节ph为3，再加入重量为bcn粗品重量3倍的三氯甲烷和重量与bcn粗品重量相同的水，进行萃取，收集有机层；
b、向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积相同的水，静置分层，收集有机层溶液，上述水洗过程重复2次后，向有机层溶液中加入与bcn粗品重量相同的无水硫酸镁，抽滤得到有机层溶液；
c、向脱水处理后的有机层溶液中滴加与bcn摩尔量相同的二异丙胺，在0℃下，静置养晶30min，对晶体进行过滤、水洗、干燥至恒重，得到纯化的bcn晶体。
经检测，纯化得到的bcn晶体的纯度为99.6％，bcn的收率为95％，所述收率为bcn晶体中bcn含量与bcn粗品中bcn含量的比值。
实施例2
一种头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，包括以下步骤：
a、将bcn粗品加入到重量为bcn粗品重量8倍的甲醇中溶解，用硫酸调节ph为3.3，再加入重量为bcn粗品重量4倍的三氯甲烷和重量为bcn粗品重量1.5倍的水，进行萃取，收集有机层；
b、向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积1.5倍的水，静置分层，收集有机层溶液，上述水洗过程重复3次后，向有机层溶液中加入bcn粗品重量1.5倍的氧化钙，抽滤得到有机层溶液；
c、向脱水处理后的有机层溶液中滴加bcn摩尔量的1.2倍二异丙胺，在5℃下，静置养晶60min，对晶体进行过滤、水洗、干燥至恒重，得到纯化的bcn晶体。
经检测，纯化得到的bcn晶体的纯度为99.7％，bcn的收率为94％，所述收率为bcn晶体中bcn含量与bcn粗品中bcn含量的比值。
实施例3
一种头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，包括以下步骤：
a、将bcn粗品加入到重量为bcn粗品重量10倍的甲醇中溶解，用盐酸调节ph为3.5，再加入重量为bcn粗品重量5倍的三氯甲烷和重量为bcn粗品重量2倍的水，进行萃取，收集有机层；
b、向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积2倍的水，静置分层，收集有机层溶液，上述水洗过程重复2次后，向有机层溶液中加入bcn粗品重量2倍的无水硫酸钠，抽滤得到有机层溶液；
c、向脱水处理后的有机层溶液中滴加bcn摩尔量的1.5倍二异丙胺，在10℃下，静置养晶90min，对晶体进行过滤、水洗、干燥至恒重，得到纯化的bcn晶体。
经检测，纯化得到的bcn晶体的纯度为99.5％，bcn的收率为95.7％，所述收率为bcn晶体中bcn含量与bcn粗品中bcn含量的比值。
对比例1
用乙醇代替实施例1中的甲醇，其他方法与实施例1相同，得到纯化的bcn晶体。
经检测，纯化得到的bcn晶体的纯度为97.2％，bcn的收率为91.3％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、将bcn粗品加入甲醇中溶解，调节ph为3.0-3.5，再加入三氯甲烷和水，萃取，收集有机层；
b、对收集的有机层溶液进行水洗和脱水处理；
c、向脱水处理后的有机层溶液中加入二异丙胺，二异丙胺与bcn的摩尔比为1.0-1.5：1，在0-10℃下，静置养晶，得到纯化的bcn晶体。
2.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，其特征在于：步骤a中所述甲醇的加入量为bcn粗品重量的5-10倍；所述三氯甲烷的加入量为bcn粗品重量的3-5倍，所述水的加入量为bcn粗品重量的1-2倍。
3.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，其特征在于：步骤a中用硫酸或盐酸进行ph调节。
4.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，其特征在于：步骤b中所述水洗过程是向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积1-2倍的水，静置分层，收集有机层溶液。
5.如权利要求4所述的头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，其特征在于：所述洗涤过程重复2次以上。
6.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，其特征在于：步骤b中所述的脱水处理是向有机层溶液中加入bcn粗品重量1-2倍的无水无机盐，过滤分离有机层溶液。
7.如权利要求6所述的头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，其特征在于：所述无水无机盐为无水硫酸镁、无水硫酸钠、氧化钙和氯化钙中的一种或几种的组合。
8.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，其特征在于：步骤c中所述二异丙胺的加入量为bcn摩尔量的1.0-1.5倍。
9.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，其特征在于：步骤c中所述的养晶时间为30-90min。
10.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法，其特征在于：步骤c中所述养晶结束后对晶体进行过滤、水洗和干燥处理。