本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备β-环糊精硫酸酯的方法。
背景技术：
在药剂学研究中，β-环糊精作为药物包合物载体，应用于许多的研究和新药中，具有广泛用途。β-环糊精硫酸酯作为环糊精衍生物，不仅具有药物包合作用，而且可以用作手性选择剂，且对肿瘤新生血管具有选择性。
目前，β-环糊精硫酸酯的制备方法中，普遍以三氧化硫吡啶络合物、氯磺酸作为硫酸酯化试剂。孙青龚，刘长海等以三氧化硫吡啶复合物作为硫酸酯化试剂，吡啶为溶剂，80℃反应6h，此方法使用三氧化硫和吡啶，对人体和环境均有害，不利于工业化生产；孙青龚等还以氯磺酸为硫酸酯化试剂，无水吡啶为反应溶剂，且用到较多有机试剂，后处理复杂，无水反应条件操作苛刻；李国栋的博士论文中同样使用了三氧化硫吡啶复合物和吡啶盐置换的方法合成β-环糊精硫酸酯；阮宗琴用浓硫酸作为硫酸酯化试剂，但是反应后处理较麻烦，且用到较大量的乙醇、丙酮、乙醚等有机试剂，不利于工业化生产。
技术实现要素：
为了克服现有技术中存在的缺点，本发明的目的是提供一种制备β-环糊精硫酸酯的方法，采用发烟硫酸为硫酸酯化试剂，具有环境友好、工艺简单、反应效率高、产品收率高、适合工业化生产的特点。
本发明所述的制备β-环糊精硫酸酯的方法，以发烟硫酸为硫酸酯化试剂与β-环糊精进行酯化反应，反应完毕，中和，过滤，膜分离脱盐，浓缩，真空干燥，得到β-环糊精硫酸酯。
优选地，所述的制备β-环糊精硫酸酯的方法，包括以下步骤：
(1)将发烟硫酸滴入加有副反应抑制剂的反应釜内，同时分批次加入β-环糊精，搅拌反应；
(2)反应完毕，将反应液倒入水中，用碱或碳酸盐中和，过滤，膜分离脱盐，浓缩，真空干燥，得到β-硫酸酯环糊精。
步骤(1)中，所述的发烟硫酸中三氧化硫的质量浓度为20％。
步骤(1)中，所述的浓硫酸与β-环糊精的质量比为0.86-2.6:1。
步骤(1)中，所述的副反应抑制剂为硫酸氢钠、醋酸或苯磺酸钠，用量为发烟硫酸与β-环糊精总质量的0.2-0.5％。所述的副反应抑制剂主要抑制副反应的发生，提高产物的收率。
步骤(1)中，所述的反应温度为10-30℃，优选15-25℃；反应时间为20-50min。
步骤(2)中，所述的碱或碳酸盐为氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钙或碳酸钡中的至少一种。
步骤(2)中，所述的膜为超滤膜或纳滤膜。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明采用发烟硫酸为硫酸酯化试剂，相比浓硫酸反应效率要高，相比三氧化硫复合物、氯磺酸，原料易得，价格更低。
2、本发明制备的产品合成过程不需要有机试剂，反应采用分步投料方式，促使反应进行，且减少发烟硫酸的用量。升高温度的同时添加副反应抑制剂抑制副反应的发生，不仅提高反应效率且温度易控制。后期处理采用膜分离技术，去除掉反应中残留的盐，避免大量有机试剂对环境造成的污染。
3、本发明工艺简单，产品收率高，操作条件温和易控制，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
将质量浓度20％发烟硫酸100g降温至15℃，并在40min内缓慢滴加至盛有0.5g硫酸氢钠的反应釜内，同时将111g倍他环糊精控制在30min内分10批加入反应釜内，边加入边搅拌，待发烟硫酸滴加完后继续反应10min。反应完毕，将反应液倒入1000ml纯化水中，用氢氧化钙中和至中性，过滤沉淀物，采用超滤膜脱盐，浓缩，真空干燥，得到β-硫酸酯环糊精，通过元素质量分析，推算取代度为2.3，以倍他环糊精计，收率82.9％。
对比例1
将质量浓度20％发烟硫酸100g降温至15℃，并在40min内缓慢滴加至反应釜内，同时将111g倍他环糊精控制在30min内分10批加入反应釜内，边加入边搅拌，待发烟硫酸滴加完后继续反应10min。反应完毕，将反应液倒入1000ml纯化水中，用氢氧化钙中和至中性，过滤沉淀物，采用超滤膜脱盐，浓缩，真空干燥，得到β-硫酸酯环糊精，通过元素质量分析，推算取代度为1.7，以倍他环糊精计，收率73.5％。
实施例2
将质量浓度20％的发烟硫酸100g降温至20℃，并在25min内缓慢滴入盛有0.8g醋酸的反应釜内，同时将67.6g倍他环糊精控制在10min内分6批加入釜内，边加入边搅拌，待发烟硫酸滴加完后继续反应20min，反应完毕，将反应液倒入900ml纯化水中，用碳酸钙中和至中性，过滤沉淀物，采用超滤膜脱盐，浓缩，真空干燥，得到β-环糊精硫酸酯。通过元素质量分析，推算取代度为4.8，以倍他环糊精计，收率84.1％。
对比例2
将质量浓度20％的发烟硫酸100g降温至20℃，并在25min内缓慢滴入反应釜内，同时将67.6g倍他环糊精控制在10min内分6批加入釜内，边加入边搅拌，待发烟硫酸滴加完后继续反应20min，反应完毕，将反应液倒入900ml纯化水中，用碳酸钙中和至中性，过滤沉淀物，采用超滤膜脱盐，浓缩，真空干燥，得到β-环糊精硫酸酯。通过元素质量分析，推算取代度为3.2，以倍他环糊精计，收率72.7％。
实施例3
将质量浓度20％发烟硫酸100g控制温度23℃，并在20min内缓慢滴入盛有0.7g苯磺酸钠的反应釜内，将50g倍他环糊精控制在10min内分3批加入釜中，边加入边搅拌，待发烟硫酸加完后继续反应10min，反应完毕，将反应液倒入900ml纯化水中，用氢氧化钡中和至中性，过滤沉淀物，采用纳滤膜脱盐，浓缩，真空干燥，得到β-环糊精硫酸酯，通过元素质量分析，推算取代度为7.0，以倍他环糊精计，收率85.7％。
对比例3
将质量浓度20％发烟硫酸100g控制温度23℃，并在20min内缓慢滴入反应釜内，将50g倍他环糊精控制在10min内分3批加入釜中，边加入边搅拌，待发烟硫酸加完后继续反应10min，反应完毕，将反应液倒入900ml纯化水中，用氢氧化钡中和至中性，过滤沉淀物，采用纳滤膜脱盐，浓缩，真空干燥，得到β-环糊精硫酸酯，通过元素质量分析，推算取代度为5.6，以倍他环糊精计，收率70.0％。
1.一种制备β-环糊精硫酸酯的方法，其特征在于：以发烟硫酸为硫酸酯化试剂与β-环糊精进行酯化反应，反应完毕，中和，过滤，膜分离脱盐，浓缩，真空干燥，得到β-环糊精硫酸酯。
2.根据权利要求1所述的制备β-环糊精硫酸酯的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将发烟硫酸滴入加有副反应抑制剂的反应釜内，同时分批次加入β-环糊精，搅拌反应；
(2)反应完毕，将反应液倒入水中，用碱或碳酸盐中和，过滤，膜分离脱盐，浓缩，真空干燥，得到β-硫酸酯环糊精。
3.根据权利要求2所述的制备β-环糊精硫酸酯的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的发烟硫酸中三氧化硫的质量浓度为20％。
4.根据权利要求2所述的制备β-环糊精硫酸酯的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的浓硫酸与β-环糊精的质量比为0.86-2.6:1。
5.根据权利要求2所述的制备β-环糊精硫酸酯的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的副反应抑制剂为硫酸氢钠、醋酸或苯磺酸钠，用量为发烟硫酸与β-环糊精总质量的0.2-0.5％。
6.根据权利要求2所述的制备β-环糊精硫酸酯的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的反应温度为10-30℃，反应时间为20-50min。
7.根据权利要求6所述的制备β-环糊精硫酸酯的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的反应温度为15-25℃。
8.根据权利要求2所述的制备β-环糊精硫酸酯的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的碱或碳酸盐为氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钙或碳酸钡中的至少一种。
9.根据权利要求2所述的制备β-环糊精硫酸酯的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的膜为超滤膜或纳滤膜。