本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伊曲茶碱的合成方法。
背景技术：
伊曲茶碱(istradefylline，kw-6002)是日本协和发酵麒麟公司(kyowahakkokirin)开发的非多巴胺化合物的口服腺苷a2a受体拮抗剂，它通过改变神经元的活动而改善帕金森病人的运动机能，可以改善帕金森病人的初期的运动障碍；同时，对治疗晚期帕金森病人带来了转机，并证明可影响其他神经递质，非多巴胺的药物能使晚期帕金森病人受益；它与左旋多巴类产品(l-dopa)联合用于帕金森病患者来改善疗效减退症状，并且还可以减少左旋多巴的用量，从而防止或延迟运动障碍的发生。为了降低或避免伊曲茶碱的不良反应，国内外很多研究学者曾试图控制和提供伊曲茶碱原料和制剂的质量来提供伊曲茶碱药物的有效性和安全性。
伊曲茶碱的结构式：
cn109928973a公开了一种伊曲茶碱的制备方法，以1，3-二乙基-5，6-二氨基尿嘧啶为起始原料，经过酰化反应、成环反应和甲基化反应三步反应制得，其特征是成环反应与甲基化反应同时进行，伊曲茶碱中间体(e)-1，3-二乙基-6-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶在碱性环境下，加入甲基化试剂反应，经过滤、析晶，得伊曲茶碱；该发明的技术方案，成环与甲基化同时进行，成环完成后立刻进行甲基化，促进了反应的正向进行，因而提高了产物的收率，并且能节省大量的有机溶剂，减少有机废液的生成量；此方案操作简单，反应转化率高，产品纯度高于99％。但是很显然，闭环过程中存在竞争反应，会明显降低收率，同时，所谓的碳酸二甲酯在弱碱性条件下根本难以实现同时上甲基，导致收率会明显低太多。
技术实现要素：
本发明提供一种伊曲茶碱的合成方法，通过采用特定的溶剂，温度，方法，能够在一锅法直接实现三步反应，能够提高收率，降低复杂溶剂的使用。
为了解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种伊曲茶碱的合成方法，包括以下步骤：(1)化合物1分散于无水乙醇中，加热至60℃，加入无水碳酸钠，将化合物2溶解于无水乙醇中，2-4小时缓慢滴加，滴加完毕后保温0.5小时；(2)加入冰盐水后，析出固体后，加入氢氧化钠溶液，调节ph＝12，密闭加热至120℃，压力0.22mpa，保温2小时；(3)冷却后，在0-5℃条件下，缓慢滴加硫酸二甲酯，快速搅拌6-8小时；(4)过滤后，在甲醇中加热至60℃打浆，冷却后过滤，烘干；
所述化合物1的结构式为
进一步，所述化合物1与化合物2的质量比＝1∶1.6-1.65。
进一步，所述化合物1与硫酸二甲酯的摩尔比＝1∶1.05-1.1。
进一步，所述1质量份的化合物1分散于5质量份的无水乙醇中，加热至60℃，加入1质量份的无水碳酸钠。
进一步，所述将1.6-1.65质量份的化合物2溶解于5质量份的无水乙醇中，2-4小时缓慢滴加，滴加完毕后保温0.5小时。
本发明具有以下有益效果：
本发明通过一锅法反应，在无水的环境下，以碳酸钠作为缚酸剂，以无水乙醇作为溶剂，能够有效的进行酰化反应，然后加入冰盐水，使产品析出后，使产品处于悬浮状态下，调节ph，以氢氧化钠作为闭环催化剂，在密封环境下，加热120℃，能够有效的使闭环向着正方向进行，减少酰胺键的水解，同时在悬浮状态下，可以有效的促进反应的选择性，减少副反应的进行，闭环结束后，利用其自身的碱性，滴加硫酸二甲酯进行甲基化反应，能够比现有的技术的碳酸二甲酯反应更加彻底干净。本发明的整个流程可以在一个反应釜中进行，溶剂仅仅涉及到了乙醇，以及后续精制的甲醇，可回收，反应选择好，收率高。
具体实施方式
为便于更好地理解本发明，通过以下实例加以说明，这些实例属于本发明的保护范围，但不限制本发明的保护范围。
实施例1
一种伊曲茶碱的合成方法，包括以下步骤：(1)1质量份的化合物1分散于5质量份的无水乙醇中，加热至60℃，加入1质量份的无水碳酸钠，将1.65质量份的化合物2溶解于5质量份的无水乙醇中，3小时缓慢滴加，滴加完毕后保温0.5小时；(2)加入10质量份的冰盐水后，析出固体后，加入氢氧化钠溶液，调节ph＝12，密闭加热至120℃，压力0.22mpa，保温2小时；(3)冷却后，在0-5℃条件下，缓慢滴加硫酸二甲酯，化合物1与硫酸二甲酯的摩尔比＝1∶1.05，快速搅拌7小时；(4)过滤后，在甲醇中加热至60℃打浆，冷却后过滤，烘干。
经过液相表征，最终收率为62.3％，纯度为99.7％。
对比例1
与实施例1的制备工艺基本相同，唯有不同的是步骤2中不加入冰盐水析出固体，而是直接加入氢氧化钠进行反应。
经过液相表征，最终收率为43.1％，纯度为98.7％。
对比例2
与实施例1的制备工艺基本相同，唯有不同的是硫酸二甲酯替换为碳酸二甲酯。
经过液相表征，最后一步无法进行。
对比例3
与108864096b的收率进行比较，收率为60.6％，纯度99.85％。
对比例4
与109928973a的实施例1作对比，仅闭环加上甲基化两步，收率为52.4％，纯度99％。
由上述实验可知：
本发明通过采用一锅法进行反应，收率高，溶剂简单。加入冰盐水，使产品析出后，使产品处于悬浮状态下，调节ph，以氢氧化钠作为闭环催化剂，在密封环境下，加热120℃，能够有效的使闭环向着正方向进行，减少酰胺键的水解。闭环结束后，利用其自身的碱性，滴加硫酸二甲酯进行甲基化反应，能够比现有的技术的碳酸二甲酯反应更加彻底干净。
以上内容不能认定本发明具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。
1.一种伊曲茶碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物1分散于无水乙醇中，加热至60℃，加入无水碳酸钠，将化合物2溶解于无水乙醇中，2-4小时缓慢滴加，滴加完毕后保温0.5小时；(2)加入冰盐水后，析出固体后，加入氢氧化钠溶液，调节ph＝12，密闭加热至120℃，压力0.22mpa，保温2小时；(3)冷却后，在0-5℃条件下，缓慢滴加硫酸二甲酯，快速搅拌6-8小时；(4)过滤后，在甲醇中加热至60℃打浆，冷却后过滤，烘干；
所述化合物1的结构式为
2.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的合成方法，其特征在于，所述化合物1与化合物2的质量比＝1∶1.6-1.65。
3.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的合成方法，其特征在于，所述化合物1与硫酸二甲酯的摩尔比＝1∶1.05-1.1。
4.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的合成方法，其特征在于，所述1质量份的化合物1分散于5质量份的无水乙醇中，加热至60℃，加入1质量份的无水碳酸钠。
5.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的合成方法，其特征在于，所述将1.6-1.65质量份的化合物2溶解于5质量份的无水乙醇中，2-4小时缓慢滴加，滴加完毕后保温0.5小时。