一种螺环吲哚化合物的制备方法与流程

[0001]
本发明涉及药物化学领域，涉及手性催化剂的合成，具体涉及一种螺环吲哚化合物的制备方法。


背景技术：

[0002]
不对称催化合成是当前有机合成化学研究领域中的热点。手性配体是手性催化剂产生不对称诱导和控制的源泉。在制药行业，手性药物的研发、生产和销售已成为全球医药工业发展的主流(a.m.rouhi，“chiralchemistry”，chem.eng.news 2004，82，47)，而不对称催化氢化是高效制备手性化合物的主要方法之一。
[0003]
手性螺环二酚可以用于多种手性催化剂的合成，比如专利申请cn1342652中的螺环二酚单膦配体，专利申请cn1439643中的螺环双膦配体，螺环二酚手性磷酸等，螺环吲哚化合物催化剂可用于催化不对称氢化等多种反应，具有非常广泛的用途。由于其独特的螺环骨架，其所衍生得到的催化剂通常具有非常好的催化效果，比如催化不对称氢化时具有很高的立体选择性，产物ee值最高达到99％，同时兼具高反应活性、高转化数(s/c＝10,000)等优点。
[0004]
但由于螺环二酚为纯碳环骨架，缺乏反应位点，不利于对其进行衍生化修饰。因此，寻找具有原料易得，步骤简短，操作方便的一种螺环吲哚化合物的制备方法对其进行多样性修饰，从而可以筛选出效果更好的催化剂，显得非常重要。


技术实现要素：

[0005]
本发明提供一种螺环吲哚化合物的制备方法，该方法制备得到的螺环吲哚二酚具有独特骨架，同时在引入氮原子和苯环邻位羟基之后，可以更容易的对其进行多样性修饰，从而可以筛选、获得效果更好的催化剂，可用于多种不对称催化反应。
[0006]
本发明第一方面，提供一种螺环吲哚化合物的制备方法，其包括，在第一反应溶剂中，化合物4与脱水试剂反应，经第一后处理，得到化合物5；任选地，在第二反应溶剂中，化合物5与脱保护基试剂反应，经第二后处理，得到化合物6，
[0007][0008]
其中，w为羰基或亚甲基；r1选自氢、烷基、环烷基、不饱和烃基、磺酰基和芳基；r2选自卤素、甲基和甲氧基；r3选自氢、取代或未取代的以下基团：甲基、苯基和苄基。
[0009]
该方法制备得到的螺环吲哚二酚具有独特骨架，且由于苯环邻位的羟基的存在，可以更容易地对化合物6进行多样性修饰。
[0010]
所述取代可以为被卤素、烷基、或卤代烷基或c1-c4(1-4个碳)的烷氧基取代。
[0011]
所述烷基可以为直链或支链的c1-c10(1-10个碳)的烷基。在一些实施方式中，所述烷基可以为直链或支链的c1-c8(1-8个碳)的烷基。在一些实施方式中，所述烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正辛基。在一些实施方式中，所述烷基为正丁基、异丁基、正己基、正庚基、正壬基或正癸基。在一些实施方式中，所述环烷基为环己基或环戊基。
[0012]
在一些实施方式中，所述不饱和烃基为烯丙基或炔丙基。
[0013]
在一些实施方式中，所述芳基为取代或未取代的以下基团：苯基或苄基。
[0014]
所述卤素为氟、氯、溴或碘。在一些实施方式中，所述卤素为氯或溴。
[0015]
在一些实施方式中，w为羰基。
[0016]
在一些实施方式中，所述取代为被卤素取代。在一些实施方式中，所述取代为被卤代烷基取代。
[0017]
在一些实施方式中，所述脱水试剂为三氟乙酸、浓硫酸、多聚磷酸或伊顿试剂中的至少之一，反应条件简单温和，有利于反应更好地进行，获得化合物5。
[0018]
在一些实施方式中，所述脱保护基试剂为三溴化硼、氢碘酸、氢溴酸、吡啶盐酸盐或三氯化铝中的至少之一，有利于更好地脱去r3制得化合物6，形成的羟基有利于对化合物进一步多样性修饰。在r3不为氢时，将化合物5与脱保护基试剂反应，制备得到化合物6。
[0019]
所述的第一反应溶剂和/或第二反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯或三氟乙酸中的至少之一，反应条件温和，试剂易得。
[0020]
所述化合物4与脱水试剂的质量比可为1:1-1:10。在一些实施方式中，所述化合物4与脱水试剂的质量比为1:3-1:7。在一些实施方式中，所述化合物4与脱水试剂的质量比为1:5。
[0021]
所述化合物5与脱保护基试剂的摩尔比可为1:1-1:10。在一些实施方式中，所述化合物5与脱保护基试剂的摩尔比为1:2-1:7。在一些实施方式中，所述化合物5与脱保护基试剂的摩尔比为1:3-1:5，有利于反应的控制和处理以及产物的获得。在一些实施方式中，所述化合物5与脱保护基试剂的摩尔比为1:4。
[0022]
所述化合物4与脱水试剂反应制得化合物5的反应温度可以为0℃至100℃。在一些实施方式中，所述化合物4与脱水试剂反应制得化合物5的反应温度为20℃至100℃。在一些实施方式中，所述化合物4与脱水试剂反应制得化合物5的反应温度为20℃至80℃。在一些实施方式中，所述化合物4与脱水试剂反应制得化合物5的反应温度为40℃至100
°
。在一些实施方式中，所述化合物4与脱水试剂反应制得化合物5的反应温度为20℃至60℃。在一些实施方式中，所述化合物4与脱水试剂反应制得化合物5的反应温度为40℃至60℃。在一些实施方式中，所述化合物4与脱水试剂反应制得化合物5的反应温度为20℃，30℃，40℃，50℃，60℃，70℃，80℃，或者90℃。
[0023]
所述化合物4与脱水试剂反应制得化合物5的反应时间可为2-24小时。
[0024]
所述第一后处理包括：淬灭反应，升温至室温，分液，有机相减压蒸干，用乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯等酯类溶剂打浆或纯化。
[0025]
所述化合物5与脱保护基试剂反应以制得化合物6的反应温度可以为-78℃至40
℃。在一些实施方式中，所述化合物5与脱保护基试剂反应以制得化合物6的反应温度为-50℃至10℃。在一些实施方式中，所述化合物5与脱保护基试剂反应以制得化合物6的反应温度为-20℃至10℃。
[0026]
所述化合物5与脱保护基试剂反应以制得化合物6的反应时间为12-72小时。
[0027]
所述第二后处理包括：加入饱和碳酸氢钠水溶液，分液，有机相减压蒸干，柱层析纯化或使用适当的溶剂纯化或结晶。所述柱层析纯化、纯化和/或结晶可以使用任何适宜的溶剂，如乙酸乙酯、正己烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷或水等中的至少一种。在一些实施方式中，使用正己烷、环己烷和石油醚中的任一种与乙酸乙酯的混合溶剂柱层析或纯化或结晶。
[0028]
本发明第二方面，提供一种螺环吲哚化合物的制备方法，可以包括：消旋体的化合物6，通过化学试剂进行拆分，得到单一的r和/或s构型的产物，
[0029][0030]
其中，w，r1，r2如前述所定义。
[0031]
在一些实施方式中，w为羰基或亚甲基；r1选自氢、烷基、环烷基、不饱和烃基、磺酰基和芳基；r2选自卤素、甲基和甲氧基。
[0032]
所述化学试剂可以为l-脯氨酸、奎宁季铵盐或氯甲酸薄荷酯。在一些实施方式中，所述化学试剂为苄基氯化奎宁。在一些实施方式中，所述化学试剂为氯甲酸薄荷酯。
[0033]
本发明第三方面，提供一种螺环吲哚化合物的制备方法，包括：化合物3a在在冰醋酸中与氧化试剂反应，制得化合物4，
[0034][0035]
其中，所述氧化试剂可以为三氧化铬、硝酸铈铵、二乙酸碘苯、二三氟乙酸碘苯或过硫酸氢钾复合盐中的至少之一；
[0036]
或者包括：化合物3b在第四反应溶剂中与酸反应，制得化合物4，
[0037][0038]
其中，r选自甲基和乙基；或者其中一个r与另一个r之间形成五元或六元碳环；所述酸为三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或多聚磷酸中的至少之一；w，r1，r2，或r3如前述所定义。
[0039]
上述方法有利于更好获得化合物4，反应条件温和，试剂经济易得。
[0040]
在一些实施方式中，所述五元或六元碳环为取代或未取代的饱和碳环。
[0041]
所述的第四反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、甲苯或氯苯中的至少之一。
[0042]
所述化合物3a与氧化试剂的摩尔比可为1:1-1:10。在一些实施方式中，所述化合物3a与氧化试剂的摩尔比为1:3-1:5，更有利于处理和获得目标产物。
[0043]
所述化合物3a与氧化试剂反应的反应温度可为20℃至100℃。在一些实施方式中，所述化合物3a与氧化试剂反应的反应温度为40℃至80℃。在一些实施方式中，所述化合物3a与氧化试剂反应的反应温度为60-80℃。
[0044]
所述化合物3a与氧化试剂反应的反应时间可为1-24小时。
[0045]
所述化合物3a与氧化试剂反应，制备化合物4的后处理包括：降温至室温，减压除去醋酸，加水，用有机溶剂如二氯甲烷萃取，减压蒸干有机相，柱层析纯化或使用合适的溶剂纯化或结晶。在一些实施方式中，所述合适的溶剂为乙酸乙酯与正己烷的体积比为1:1-1:2的混合溶剂。在一些实施方式中，所述合适的溶剂为乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:1-1:2的混合溶剂。
[0046]
所述化合物3b与酸的摩尔比可为1:1-1:20。在一些实施方式中，所述化合物3b与酸的摩尔比为1:5-1:10。
[0047]
所述化合物3b与酸反应的反应温度可为-20℃-100℃。
[0048]
所述化合物3b与酸反应的反应时间可为0.1小时-24小时。
[0049]
本发明第四方面，提供一种螺环吲哚化合物的制备方法，其包括：在第五反应溶剂中，化合物1a与化合物2在碱和/或缩合剂的存在条件下通过缩合反应制得化合物3a，
[0050][0051]
其中，x为羟基、氯或溴；所述w，r1，r2，或r3如前述所定义。
[0052]
在一些实施方式中，制得化合物3a的反应中，w为羰基，x为羟基、氯或溴。
[0053]
所述的碱包括三乙胺，二异丙基乙胺，n-甲基吗啉、吡啶、dcc或4-二甲氨基吡啶中的至少一种。在一些实施方式中，所述的碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉或吡啶中的至少一种。
[0054]
所述缩合剂包括dcc，dcc和hobt组合，dic和hobt组合，edci和hobt组合，或dic和2-肟氰基乙酸乙酯组合等。
[0055]
在一些实施方式中，所述x为oh时，所述制得化合物3a的反应可不加碱，所述缩合剂包括dcc、dcc和hobt组合、dic和hobt组合、edci和hobt组合、或dic和2-肟氰基乙酸乙酯组合等。
[0056]
在一些实施方式中，所述x为氯或溴时，所述制得化合物3a的反应可不加缩合剂，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉或吡啶中的至少一种。
[0057]
本发明第五方面，提供一种螺环吲哚化合物的制备方法，其包括：在第六反应溶剂中化合物1b与化合物2在碱存在条件下反应制得化合物3b，
[0058][0059]
其中，x为氯或溴；r选自甲基和乙基，或者其中一个r与另一个r之间形成五元或六元碳环；w，r1，r2，或r3如前述所定义。
[0060]
在一些实施方式中，制得化合物3b的反应中，w为亚甲基；x为氯或溴；r选自甲基和乙基，或者其中一个r与另一个r之间形成五元或六元碳环。在一些实施方式中，所述五元或六元碳环为取代或未取代的饱和碳环。在一些实施方式中，所述碱选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的至少一种。
[0061]
所述第五反应溶剂或第六反应溶剂可以为任意合适的溶剂。
[0062]
前述的方法中，在一些实施方式中，w为羰基或亚甲基；r1选自氢、烷基、环己基、环戊基、烯丙基、炔丙基、磺酰基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的苄基；r2选自卤素、甲基和甲氧基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；r3选自氢、取代或未取代的以下基团：甲基、苯基和苄基。前述的方法中，在一些实施方式中，w为羰基；r1选自氢、烷基、环己基、环戊基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的苄基；r2选自卤素、甲基和甲氧基；所述卤素为氯或溴；r3选自氢、取代或未取代的以下基团：甲基、苯基和苄基。前述方法中，在一些实施方式中，所述烷基为c1-c8的烷基。前述方法中，在一些实施方式中，所述取代为被卤素、烷基或烷氧基取代。
[0063]
本发明提供的前述的螺环吲哚化合物的制备方法，原料易得，步骤简短，操作方便，生产成本低廉，本方法制备得到的以螺环二酚为碳环骨架化合物，有利于对其进行衍生化修饰。在不对称催化氢化反应方面同样具有很高的立体选择性和重大的潜在应用价值。
[0064]
术语说明
[0065]
本发明中，室温表示环境温度，在0℃-45℃，或者10℃-30℃，或者20℃-28℃。℃表示摄氏度，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，eq表示当量(摩尔比)，mpa表
示兆帕；pd/c表示钯炭，h2表示氢气，ea表示乙酸乙酯，ch3oh表示甲醇，nabh4表示硼氢化钠，etoh表示乙醇，cro3表示三氧化铬，acoh表示乙酸，dcm表示二氯甲烷，ch3ona表示甲醇钠，nah表示氢化钠，et3n表示三乙胺，dec表示1,2-二氯乙烷，bbr3表示三溴化硼；dmf表示n,n-二甲基甲酰胺，thf表示四氢呋喃，dcc表示n,n-二环己基碳二亚胺，hobt表示1-羟基苯并三唑，dic表示n,n'-二异丙基碳二亚胺，edci表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，oxone表示过硫酸氢钾复合盐，dce表示二氯乙烷，ee值表示对映体过量值。
[0066]
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”或类似的表述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”或类似的表述的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0067]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0068]
本发明中，如“化合物1”和“式1所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
[0069]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
[0070]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0071]
实施例1化合物3a-1的制备
[0072][0073]
室温下，将丙二酸(化合物1-2)1.00g(1eq)和4.15g(2eq)化合物2-2分散于二氯甲烷(45ml)中，降温至0℃，滴加dcc(n,n-二环己基碳二亚胺)(2.2eq)的二氯甲烷(15ml)溶液，滴加完后，升温至室温继续反应2h。过滤，滤液减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝1:1～1:2)得化合物3a-1白色固体3.60g，收率75％。
[0074]
实施例2化合物6-1-1的制备
[0075][0076]
将100mg化合物6-1溶解于15ml甲醇中，加入10％的pd/c 10mg，通氢气加压至3mpa。室温反应16h。过滤除去钯碳，蒸干甲醇得化合物6-1-1白色固体65mg，收率98％。
[0077]
实施例3化合物6-1-1的拆分
[0078][0079]
将50mg化合物6-1-1溶解于2ml乙酸乙酯中，加入l-脯氨酸11mg(0.6eq)，升温至回流(80℃)搅拌4h，降温至20℃搅拌1h，过滤，滤饼分散于10ml乙酸乙酯中，加入10％稀盐酸10ml，分液，有机相蒸干得化合物(r)-6-1-1白色固体20mg，收率40％，ee值98％。拆分滤液回收(s)-6-1-1。
[0080]
实施例4化合物3a-2的制备
[0081][0082]
化合物2-3的合成：向反应瓶中加入无水乙醇100ml，2-溴-5-甲氧基苯胺(化合物2-1)5.00g(1eq)，苯甲醛2.86g(1.1eq)，升温至回流(80℃)反应4h，降温至0℃，分批加入硼氢化钠1.90g(2eq)，加完后升温至室温继续反应2h，蒸干乙醇，加水100ml，用二氯甲烷100ml萃取，有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝20:1)得化合物2-3白色固体4.50g，收率62％。
[0083]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42
–
7.26(m,6h),6.25
–
6.11(m,2h),4.37(d,j＝5.6hz,2h),3.70(s,3h)。
[0084]
化合物3a-2的合成：室温下将丙二酸(化合物1-2)0.75g(1eq)和化合物2-3 4.20g(2eq)分散于30ml二氯甲烷中，降温至0℃，滴加含3.12g(2.1eq)dcc的二氯甲烷溶液，加完后升温至室温继续反应2h。过滤，滤液减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝1:1)得化合物3a-2白色固体3.20g，收率68％。
[0085]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝8.9hz,2h),7.28(m,j＝5.3,1.9hz,10h),6.79(dd,j＝8.9,3.0hz,2h),6.42(d,j＝2.9hz,2h),5.55(d,j＝14.3hz,2h),4.14(d,j＝
14.3hz,2h),3.58(s,6h),3.19(d,j＝14.9hz,2h)。
[0086]
实施例5化合物4-2的制备
[0087][0088]
室温下，将3.00g(1eq)化合物3a-2溶解于20ml冰醋酸中，加入三氧化铬1.61g(3.5eq)，升温至80℃反应1h，降温至室温，减压除去醋酸，残留物加水20ml，用二氯甲烷30ml萃取，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝3:1)得化合物4-2白色固体2.60g，收率85％。
[0089]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(d,j＝8.9hz,2h),7.15(d,j＝2.9hz,2h),6.75(dd,j＝8.9,2.9hz,2h),3.79(s,6h),3.31(s,6h)。
[0090]
实施例6化合物3a-3的制备
[0091][0092]
化合物2-4的制备：向反应瓶中加入120ml甲醇，2-溴-5-甲氧基苯胺20.00g(1eq)，多聚甲醛19.05g(5eq),加入34.00g 30％的甲醇钠甲醇溶液，升温至回流(65℃-70℃)反应2h，降温至0℃，分批加入硼氢化钠(2eq)，加完后升温至室温继续反应2h，蒸干甲醇，加水100ml，用二氯甲烷100ml萃取，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝20:1)得化合物2-4淡黄色液体18.70g，收率86％。
[0093]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.12(dd,j＝7.7,1.1hz,1h),6.26
–
6.12(m,2h),4.31(s,1h),3.77(s,3h),2.86(d,j＝5.2hz,3h)；
[0094]
13
c{1h}nmr(151mhz,cdcl3)δ159.7(s),145.8(s),129.1(s),111.2(s),101.5(s),97.4(s),55.31(s),30.3(s).
[0095]
化合物3a-3的制备：室温下将17.00g(2eq)化合物2-4和三乙胺17.23g(3.0eq)溶解于120ml二氯甲烷中，降温至0℃，氮气保护下通过恒压滴液漏斗滴加丙二酰氯(化合物1-1)8.00g(1eq)，滴加完后继续反应2h。加水100ml淬灭反应，有机相分离后浓缩的粗品，经95％(v/v)乙醇打浆得化合物3a-3棕色固体11.00g，收率54％。
[0096]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(d,j＝9.0hz,2h),7.01(d,j＝2.9hz,2h),6.86
–
6.79(m,2h),3.80(s,6h),3.18(s,6h),2.90(s,2h)。
[0097]
实施例7化合物4-3的制备
[0098][0099]
室温下，将10.00g化合物3a-3溶解于100ml冰醋酸中，加入8.50g(3.5eq)三氧化铬，升温至80℃反应2h。降温至室温，减压蒸干醋酸，加入100ml水，用100ml*2dcm萃取，有机相用100ml水洗涤，分液，有机相蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为乙酸乙酯:正己烷＝1:3)得化合物4-3为淡黄色固体6.20g，收率60％。
[0100]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.44
–
7.20(m,2h),7.13(dd,j＝14.9,2.9hz,2h),6.95
–
6.68(m,2h),3.85
–
3.69(m,6h),3.41
–
3.22(m,6h)。
[0101]
实施例8化合物5-3的制备
[0102][0103]
室温下，将6.00g化合物4-3溶解于dce 60ml中，加入伊顿试剂30.00g，升温至80℃反应8h。降温至室温，加入50ml水，用100ml*2dcm萃取，有机相用50ml水洗涤，分液，有机相蒸干得粗品，经打浆(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)得化合物5-3棕色粉末4.70g，收率82％。
[0104]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝9.0hz,2h),6.46(d,j＝9.0hz,2h),3.62(s,6h),3.57(s,6h)；
[0105]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ171.67,153.73,141.82,132.27,115.70,108.14,107.25,58.83,56.04,30.15。
[0106]
实施例9化合物6-3的制备
[0107][0108]
室温下，将4.00g(1eq)化合物5-3溶解于100ml二氯甲烷中，降温至-10℃，通过注射器缓慢滴加1mol/ml的三溴化硼二氯甲烷溶液49.1ml(5eq)，加完后逐渐升温至室温反应48小时。加水50ml淬灭反应。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，经乙酸乙酯打浆后得化合物6-3白
色固体3.50g，收率94％。
[0109]1h nmr(400mhz,meod)δ7.10(d,j＝8.9hz,2h),6.44(d,j＝8.9hz,2h),3.58(s,6h)。
[0110]
实施例10化合物2-8的制备
[0111][0112]
室温下，向反应瓶中加入正丙醛10.8ml(10eq)，2-溴-5-甲氧基苯胺3.03g(1eq)，4a分子筛3.03g，氮气置换三次，氮气球保护，升温至50℃回流反应3h，反应液在47℃减压浓干，加入无水乙醇(20ml)，室温下缓慢加入硼氢化钠固体1.70g(3.0eq)，加完后室温继续反应1h，加入饱和氯化铵溶液(50ml)，蒸干乙醇，用二氯甲烷40ml*2萃取，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝120:1)得化合物2-8淡黄色液体1.39g，收率38％。
[0113]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(d,j＝8.6hz,1h),6.24(d,j＝2.8hz,1h),6.18(dd,j＝8.6,2.8hz,1h),4.32(s,1h),3.81(s,3h),3.14(dd,j＝12.6,7.0hz,2h),1.80
–
1.66(m,2h),1.06(t,j＝7.4hz,3h)。
[0114]
实施例11化合物2-5的制备
[0115][0116]
室温下，向反应瓶中加入丙酮125ml和甲苯50ml，2-溴-5-甲氧基苯胺5.05g(1eq)，4a分子筛5.05g，氮气置换三次，氮气球保护，升温至100℃回流反应36h，反应液在45℃减压浓干，加入无水乙醇(50ml)，室温下缓慢加入硼氢化钠固体2.84g(3.0eq)，加完后室温继续反应6h，蒸干乙醇，缓慢加入饱和氯化铵溶液(100ml)，用二氯甲烷50ml*2萃取，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝120:1)得化合物2-5淡黄色液体3.53g，收率58％。
[0117]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.32(d,j＝8.7hz,1h),6.24(d,j＝2.7hz,1h),6.16(dd,j＝8.7,2.8hz,1h),4.15(d,j＝5.7hz,1h),3.80(s,3h),3.65(dq,j＝12.9,6.4hz,1h),1.29(d,j＝6.3hz,6h)。
[0118]
实施例12化合物2-6的制备
[0119][0120]
室温下，向反应瓶中加入环己酮12.30g(5eq)和甲苯50ml，2-溴-5-甲氧基苯胺3.84g(1eq)，装上分水器，氮气置换三次，氮气球保护，升温至130℃回流分水，反应29h，反应液在70℃减压浓干，加入无水乙醇(50ml)，室温下缓慢加入硼氢化钠固体2.16g(3.0eq)，加完后室温继续反应1h，置于0℃低温槽中冷却，缓慢加入氯化铵溶液(100ml)，45℃蒸干乙醇，用二氯甲烷70ml*2萃取，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝100:1)得化合物2-6无色透明液体4.89g，收率90％。
[0121]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.32(d,j＝8.7hz,1h),6.26(d,j＝2.7hz,1h),6.15(dd,j＝8.7,2.8hz,1h),4.25(d,j＝6.9hz,1h),3.80(s,3h),3.39
–
3.23(m,1h),2.08(d,j＝9.8hz,2h),1.89
–
1.74(m,2h),1.68(dd,j＝9.6,5.4hz,1h),1.36(ddt,j＝30.4,22.3,11.2hz,6h)。
[0122]
实施例13化合物2-7的制备
[0123][0124]
室温下，向反应瓶中加入环己酮24.50g(5eq)和甲苯100ml，2-氯-5-甲氧基苯胺7.88g(1eq)，装上分水器，氮气置换三次，氮气球保护，升温至130℃回流分水，反应22h，反应液在70℃减压浓干，加入无水乙醇(100ml)，25℃下缓慢加入硼氢化钠固体5.67g(3.0eq)，加完后室温继续反应16h，置于0℃低温槽中冷却，缓慢加入氯化铵溶液(100ml)，45℃蒸干乙醇，用二氯甲烷100ml*2萃取，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝100:1)得化合物2-7无色透明液体9.70g，收率81％。
[0125]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.11(d,j＝8.6hz,1h),6.22(d,j＝2.7hz,1h),6.14(dd,j＝8.7,2.8hz,1h),4.19(d,j＝6.6hz,1h),3.75(s,3h),3.32
–
3.18(m,1h),2.04(d,j＝9.9hz,2h),1.82
–
1.70(m,2h),1.69
–
1.60(m,1h),1.45
–
1.14(m,5h)；
[0126]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ159.65,143.94,129.38,111.36,101.03,98.53,55.37,51.49,33.13,25.87,24.86.
[0127]
实施例14化合物3a-4的制备
[0128][0129]
室温下，向反应瓶中加入4.94g(1.0eq)化合物3a-4和二氯甲烷30ml，氮气置换三次，氮气球保护，置于0℃低温槽中冷却，滴加丙二酰氯2.06g(0.71eq)，滴加完毕，加入4-二甲氨基吡啶0.126g(0.05eq)，缓慢滴加吡啶3.26g(2.0eq)，滴加完毕，转移至室温继续反应1h，反应液加入水150ml，分液，水相二氯甲烷70ml*2萃取，合并有机相浓缩得粗品7.10g。粗品用95％乙醇打浆得4.16g化合物3a-4，收率74％。
[0130]
实施例15化合物2-2的制备
[0131][0132]
化合物2a的合成：向反应瓶中加入120ml甲醇，2-溴-5-甲氧基苯胺10.00g(1eq)，多聚甲醛(5eq)，30％甲醇钠甲醇溶液(2eq)，升温至回流(65℃-70℃)反应2h，降温至0℃，分批加入硼氢化钠(2eq)，加完后升温至室温继续反应2h，蒸干甲醇，加水100ml，用二氯甲烷100ml萃取，有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝20:1)得化合物2-2淡黄色液体8.50g，收率80％。
[0133]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(d,j＝8.5hz,1h),6.27
–
6.15(m,2h),4.37(s,1h),3.81(s,3h),2.90(d,j＝5.1hz,3h).
[0134]
13
c{1h}nmr(151mhz,cdcl3)δ160.5,146.8,132.4,102.4,100.9,97.6,55.4,30.5.
[0135]
实施例16化合物2-9的制备
[0136][0137]
化合物2-9的制备：向反应瓶中加入3.39g 60％氢化钠(1.2eq)，氮气置换三次，氮气球保护，加入四氢呋喃105ml，冷却至0℃；滴加2-氯-5-甲氧基苯胺11.10g(1eq)的thf(33.5ml)溶液，40min滴完，转移至室温搅拌1h，冷却至0℃，滴加1-溴丙烷10.40g(1.2eq)，13min滴完，转移至室温搅拌2h，在0℃低温加水淬灭，用dcm(80ml*2)萃取，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝100:1)得化合物2-9淡黄色液体13.10g，收率93％。
[0138]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.12(d,j＝8.6hz,1h),6.20(d,j＝2.7hz,1h),6.16(dd,j
＝8.6,2.8hz,1h),4.27(s,1h),3.76(s,3h),3.09(t,j＝7.1hz,2h),1.74
–
1.62(m,2h),1.01(t,j＝7.4hz,3h).
[0139]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ159.74,144.99,129.23,111.19,101.47,97.95,55.35,45.45,22.45,11.56.
[0140]
实施例17化合物2-10的制备
[0141][0142]
化合物2-10的制备：向反应瓶中加入60％氢化钠(1.2eq)，氮气置换三次，氮气球保护，加入四氢呋喃90ml，冷却至0℃；滴加2-氯-5-甲氧基苯胺9.50g(1eq)的thf(33ml)溶液，40min滴完，转移至室温搅拌1h，冷却至0℃，滴加2-溴丙烷(1.2eq)，20min滴完，升温至70℃回流30min，在0℃低温加水淬灭，用dcm(70ml*2)萃取，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝100:1)得化合物2-10淡黄色液体10.10g，收率84％。
[0143]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.12(d,j＝8.6hz,1h),6.22(d,j＝2.7hz,1h),6.15(dd,j＝8.6,2.8hz,1h),4.10(s,1h),3.76(s,3h),3.60(dd,j＝12.0,6.4hz,1h),1.24(d,j＝6.3hz,6h).
[0144]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ159.64,144.02,129.38,111.29,101.20,98.44,55.37,44.17,22.86.
[0145]
实施例18化合物2-11的制备
[0146][0147]
向反应瓶中加入60％氢化钠(1.2eq)溶液，氮气置换三次，氮气球保护，加入四氢呋喃20ml，冷却至0℃；滴加2-氯-5-甲氧基苯胺2.04g(1eq)的thf(8ml)溶液，3min滴完，转移至室温搅拌1h，冷却至0℃，滴加1-碘-2-甲基丁烷2.82g(1.2eq)，10min滴完，升温至70℃回流2h，在0℃低温加水淬灭，用dcm(25ml*2)萃取，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝50:1)得化合物2-11淡黄色液体2.39g，收率81％。
[0148]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.12(d,j＝8.6hz,1h),6.20(d,j＝2.7hz,1h),6.16(dd,j＝8.6,2.8hz,1h),4.34(d,j＝0.9hz,1h),3.76(s,3h),2.99(ddd,j＝19.5,12.3,6.6hz,2h),1.72(dq,j＝13.2,6.7hz,1h),1.57
–
1.40(m,1h),1.24(tt,j＝14.9,7.6hz,1h),1.01
–
0.90(m,6h).
[0149]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ159.70,145.07,129.22,101.33,97.90,55.35,49.61,34.31,27.30,17.54,11.32.
[0150]
实施例19化合物3a-1的制备
[0151][0152]
室温下将5.20g(2eq)化合物2-2和三乙胺3.50g(2.5eq)溶于30ml二氯甲烷中，降温至0℃，氮气保护下通过恒压滴液漏斗滴加丙二酰氯1.70g(1eq)，加完后继续反应2h。加水50ml淬灭反应，有机相分离后浓缩的粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝1:1～1:2)得化合物3a-1白色固体4.0g，收率66％。
[0153]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.53
–
7.38(m,2h),7.07
–
6.48(m,4h),3.84
–
3.76(m,6h),3.15(d,j＝17.3hz,6h),2.97
–
2.82(m,2h).
[0154]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ167.03,166.74,160.07,159.86,142.67,142.63,133.98,133.80,116.89,116.21,115.44,115.17,113.39,112.65,55.85,55.80,41.58,41.18,35.88,35.76.
[0155]
实施例20化合物3a-3的制备
[0156][0157]
室温下将17.00g(2eq)化合物2-4和三乙胺12.50g(2.5eq)溶于100ml二氯甲烷中，降温至0℃，氮气保护下通过恒压滴液漏斗滴加丙二酰氯6.98g(1eq)，加完后继续反应2h。加水80ml淬灭反应，有机相分离后浓缩的粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝1:1～1:2)，得3a-3棕色固体11.00g，收率54％。
[0158]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(d,j＝9.0hz,2h),7.01(d,j＝2.9hz,2h),6.86
–
6.79(m,2h),3.80(s,6h),3.18(s,6h),2.90(s,2h).
[0159]
实施例21化合物3a-5的制备
[0160][0161]
室温下，反应瓶用氮气置换三次，氮气球保护，加入丙二酰氯(1eq)和二氯甲烷(10ml)，降温至0℃；滴加含2.90g(2eq)化合物2-9的二氯甲烷(12ml)溶液，15min滴完，滴加三乙胺(2.5eq)的dcm(12ml)溶液，18min滴完，搅拌30min，转移至室温搅拌1h，反应液用水
(20ml*2)洗，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝2:1)得化合物3a-5淡黄色透明油状物2.62g，收率77％。
[0162]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37
–
7.21(m,2h),7.00
–
6.40(m,4h),4.00
–
3.83(m,2h),3.79(d,j＝8.4hz,6h),3.27
–
3.13(m,2h),2.96
–
2.78(m,2h),1.68
–
1.39(m,4h),0.89(dt,j＝11.8,7.4hz,6h).
[0163]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ167.01,166.72,159.04,158.86,139.84,139.81,130.83,130.70,124.43,123.71,116.69,116.18,116.08,115.22,55.79,50.04,49.98,42.15,41.75,20.87,20.84,11.32,11.29.
[0164]
实施例22化合物3a-6的制备
[0165][0166]
室温下，反应瓶用氮气置换三次，氮气球保护，加入丙二酰氯(1eq)和二氯甲烷(15ml)，降温至0℃；滴加含3.54g(2eq)化合物2-10的二氯甲烷(15ml)溶液，20min滴完，滴加三乙胺(2.5eq)的dcm(15ml)溶液，18min滴完，搅拌30min，转移至室温搅拌1h，反应液用水(20ml*2)洗，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝2:1)得化合物3a-6黄色固体3.77g，收率91％。
[0167]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37
–
7.23(m,2h),6.94
–
6.29(m,4h),4.77(hept,j＝6.7hz,2h),3.81(d,j＝4.1hz,6h),3.03
–
2.66(m,2h),1.20(dd,j＝40.4,6.6hz,6h),0.92(dd,j＝11.0,6.9hz,6h).
[0168]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ166.78,166.45,158.70,158.47,137.10,137.00,130.66,130.53,125.99,125.38,117.97,117.21,116.01,114.84,55.74,55.71,48.34,48.02,43.40,43.11,21.68,21.67,19.12,19.06.
[0169]
实施例23化合物3a-4的制备
[0170][0171]
室温下，反应瓶用氮气置换三次，氮气球保护，加入丙二酰氯(1eq)和二氯甲烷(20ml)，降温至0℃；滴加含4.92g(2eq)化合物2-7的二氯甲烷(20ml)溶液，25min滴完，滴加三乙胺(2.5eq)的dcm(20ml)溶液，30min滴完，搅拌30min，转移至室温搅拌1h，反应液用水(25ml*2)洗，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝2:1)得化合物3a-4棕色固体4.16g，收率74％。
[0172]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.36
–
7.21(m,2h),6.99
–
6.27(m,4h),4.50
–
4.34(m,2h),
3.81(d,j＝1.1hz,6h),3.01
–
2.62(m,2h),2.02
–
1.50(m,10h),1.45
–
1.06(m,6h),1.02
–
0.68(m,4h).
[0173]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ166.74,166.40,158.65,158.39,137.47,137.35,130.58,130.44,126.06,125.43,118.15,117.38,115.90,114.76,56.26,55.95,55.77,55.68,43.35,42.88,31.99,31.94,29.61,29.58,25.73,25.71,25.69,25.68,25.43,25.42.
[0174]
实施例24化合物3a-4的制备
[0175][0176]
室温下，反应瓶用氮气置换三次，氮气球保护，加入丙二酰氯(1eq)和二氯甲烷(20ml)，降温至0℃；滴加含4.10g(2eq)化合物2-7的二氯甲烷(20ml)溶液，20min滴完，滴加三乙胺(2.5eq)的dcm(20ml)溶液，30min滴完，搅拌30min，转移至室温搅拌1h，反应液用水(25ml*2)洗，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝2:1)得化合物3a-4黄色固体3.44g，收率73％。
[0177]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(ddd,j＝10.9,9.0,3.0hz,2h),7.01
–
6.43(m,4h),3.87(ddd,j＝13.5,8.2,5.3hz,2h),3.82
–
3.75(m,6h),3.21
–
3.01(m,2h),2.96
–
2.81(m,2h),1.65
–
1.30(m,4h),1.22
–
1.04(m,2h),1.00(t,j＝8.0hz,2h),0.95
–
0.73(m,10h).
[0178]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ167.43,167.38,167.19,167.15,158.97,158.78,158.76,140.20,140.17,139.99,139.93,130.87,130.85,130.74,130.73,124.29,124.23,123.61,116.80,116.56,116.44,116.23,115.92,115.79,115.18,115.08,55.73,55.71,55.67,54.09,54.07,53.49,53.41,42.48,42.10,42.07,42.03,33.40,33.35,33.27,27.22,27.18,26.60,17.12,17.09,16.89,16.83,11.27,11.26,11.23.
[0179]
实施例25化合物3a-7的制备
[0180][0181]
室温下，反应瓶用氮气置换三次，氮气球保护，加入丙二酰氯(1eq)和二氯甲烷(50ml)，降温至0℃；滴加11.90g(2eq)化合物2-12的二氯甲烷(50ml)溶液，1h滴完，滴加三乙胺(2.5eq)的dcm(50ml)溶液，70min滴完，搅拌30min，转移至室温搅拌1h，反应液用水(60ml*2)洗，将有机相浓缩得粗品，经柱层析(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝2:1)得化合物3a-7黄色透明油状物9.50g，收率71％。
[0182]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.40
–
7.16(m,2h),6.96
–
6.33(m,4h),3.95
–
3.80(m,2h),
3.79
–
3.68(m,6h),3.18(ddd,j＝15.5,10.6,5.4hz,2h),2.92
–
2.72(m,2h),1.63
–
1.09(m,24h),0.80(t,j＝6.8hz,6h).
[0183]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.12,166.91,166.62,159.10,158.93,141.09,139.94,139.91,130.98,130.84,130.70,124.58,124.45,123.76,116.79,116.30,116.06,115.24,114.80,55.81,55.78,55.74,48.57,48.54,48.32,42.20,41.73,31.80,29.33,29.22,29.19,27.77,27.63,27.58,27.02,26.93,22.61,22.25,14.06.
[0184]
实施例26化合物4-9的制备
[0185][0186]
室温下将2.00g(1eq)化合物3a-1溶解于20ml冰醋酸中，加入三氧化铬1.40g(3.5eq)，升温至80℃反应1h，降温至室温，减压除去醋酸，残留物加水20ml，用30ml二氯甲烷萃取，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝3:1)得化合物4-9白色固体1.60g，收率78％。
[0187]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.60
–
7.36(m,2h),7.20
–
6.65(m,4h),3.83
–
3.71(m,6h),3.40
–
3.22(m,6h).
[0188]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ181.23,180.56,180.10,164.69,164.00,159.73,159.65,159.43,140.64,140.46,140.35,140.32,134.00,133.97,133.94,116.83,116.50,115.57,112.82,112.15,55.88,55.81,55.75,36.09,35.87,35.77.
[0189]
实施例27化合物4-4的制备
[0190][0191]
室温下将6.50g(1eq)化合物3a-5溶解于70ml冰醋酸中，加入三氧化铬(3.5eq)，升温至80℃反应1h，降温至室温，减压除去醋酸，残留物加水70ml，用100ml二氯甲烷萃取，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝4:1)得化合物4-4淡黄色固体4.25g，收率63％。
[0192]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.40
–
7.21(m,2h),7.15
–
6.75(m,4h),4.31
–
3.94(m,2h),3.87
–
3.69(m,6h),3.46
–
3.19(m,2h),1.69
–
1.51(m,4h),1.06
–
0.86(m,6h).
[0193]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ180.82,180.19,164.73,163.88,158.59,158.40,137.30,137.06,130.71,130.69,124.17,123.49,116.44,116.15,115.87,115.68,55.72,55.72,55.64,49.98,49.25,20.26,20.12,11.15.
[0194]
实施例28化合物4-5的制备
[0195][0196]
室温下将6.30g(1eq)化合物3a-6溶解于60ml冰醋酸中，加入三氧化铬(3.5eq)，升温至80℃反应1h，降温至室温，减压除去醋酸，残留物加水60ml，用90ml二氯甲烷萃取，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝4:1)得化合物4-5淡黄色固体3.44g，收率53％。
[0197]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.46
–
7.20(m,2h),7.06
–
6.62(m,4h),4.66
–
4.28(m,2h),3.77(dd,j＝18.7,5.8hz,6h),1.43
–
1.08(m,12h).
[0198]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ181.89,181.24,181.18,180.18,165.19,165.09,164.54,164.51,164.26,163.41,158.53,158.47,158.44,158.40,158.17,135.95,135.41,130.90,130.81,130.66,130.60,126.08,125.89,125.78,125.71,125.57,125.53,117.47,117.22,116.88,116.66,116.59,116.51,116.42,116.25,115.63,115.56,115.18,55.88,55.82,55.77,55.70,55.66,55.62,51.89,51.75,51.61,51.48,50.58,23.29,23.16,21.01,20.69,20.48,19.99,19.79,19.07,18.80,18.76.
[0199]
实施例29化合物4-6的制备
[0200][0201]
室温下将2.67g(1eq)化合物3a-4溶解于30ml冰醋酸中，加入三氧化铬(3.5eq)，升温至80℃反应1h，降温至室温，减压除去醋酸，残留物加水30ml，用50ml二氯甲烷萃取，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝5:1)得化合物4-6淡黄色固体1.75g，收率64％。
[0202]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.43
–
7.20(m,2h),7.04
–
6.60(m,4h),4.36
–
4.05(m,2h),3.83
–
3.72(m,6h),2.39
–
1.88(m,4h),1.87
–
1.46(m,8h),1.43
–
1.25(m,6h),1.07(ddd,j＝34.3,19.1,8.0hz,2h).
[0203]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ181.95,181.38,181.20,180.17,165.18,164.43,164.37,164.13,163.36,158.53,158.51,158.45,158.43,158.39,158.32,158.29,158.07,135.90,135.82,135.48,134.63,134.51,130.89,130.79,130.70,130.56,130.50,130.47,130.45,126.26,126.00,125.79,125.72,125.64,117.75,117.60,117.22,116.78,116.66,116.53,116.29,116.06,116.06,115.50,115.42,115.03,59.89,59.45,59.17,59.03,59.03,58.83,58.13,55.87,55.81,55.78,55.78,55.69,55.67,55.63,33.58,33.32,31.56,31.13,30.79,30.76,30.54,30.54,30.52,30.37,29.30,29.02,28.99,28.94,25.76,25.73,25.70,25.68,25.62,25.60,25.49,25.43,25.28,24.91.
[0204]
化合物4-7的制备
[0205][0206]
室温下将4.33g(1eq)化合物3a-8溶解于40ml冰醋酸中，加入三氧化铬(3.5eq)，升温至80℃反应1h，降温至室温，减压除去醋酸，残留物加水40ml，用60ml二氯甲烷萃取，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝5:1)得化合物4-7淡黄色固体3.20g，收率72％。
[0207]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42
–
7.22(m,2h),7.19
–
6.75(m,4h),4.21
–
3.97(m,2h),3.82
–
3.71(m,6h),3.38
–
3.13(m,2h),1.54(ddd,j＝17.5,9.5,5.4hz,2h),1.44
–
1.08(m,4h),1.05
–
0.80(m,12h).
[0208]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ180.72,180.26,180.23,165.25,165.03,164.53,164.41,158.62,158.61,158.39,137.72,137.44,137.36,136.98,130.87,130.85,130.84,124.09,124.05,123.45,116.58,116.40,116.12,116.03,115.89,115.70,115.65,55.81,55.79,55.70,55.68,54.14,53.32,52.46,33.00,32.97,32.93,32.92,27.27,27.24,26.63,26.58,17.10,17.03,16.96,16.90,11.17,11.16.
[0209]
实施例30化合物4-8的制备
[0210][0211]
室温下将6.11g(1eq)化合物3a-7溶解于60ml冰醋酸中，加入三氧化铬(3.5eq)，升温至80℃反应1h，降温至室温，减压除去醋酸，残留物加水60ml，用90ml二氯甲烷萃取，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝5:1)得化合物4-8淡黄色固体4.50g，收率72％。
[0212]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42
–
7.21(m,2h),7.15
–
6.74(m,4h),4.11(dddd,j＝45.3,13.5,9.9,6.3hz,2h),3.85
–
3.71(m,6h),3.31(tdd,j＝13.7,10.0,5.1hz,2h),1.75
–
1.41(m,4h),1.40
–
1.12(m,20h),0.98
–
0.78(m,6h).
[0213]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ180.94,180.32,164.77,163.91,158.69,158.50,137.44,137.21,130.81,124.27,124.02,123.58,116.54,116.26,115.99,115.80,55.85,55.76,48.61,47.89,31.76,31.71,29.24,29.17,22.61,14.06.
[0214]
实施例31化合物5-4的制备
[0215][0216]
室温下将1.50g(1eq)化合物4-9溶解于20ml 1,2-二氯乙烷中，加入伊顿试剂4.50g，升温至60℃反应2h，降温至0℃，加水20ml，淬灭反应。升温至室温，分液，有机相减压蒸干得粗品，经乙酸乙酯打浆得化合物5-4灰色固体0.95g，收率66％。
[0217]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝9.0hz,2h),6.42(d,j＝9.0hz,2h),3.63(s,6h),3.56(s,6h).
[0218]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ171.87,154.18,143.20,135.50,116.09,107.85,94.10,58.74,56.01,30.39.
[0219]
实施例32化合物5-5的制备
[0220][0221]
室温下将4.07g(1eq)化合物4-4溶解于50ml 1,2-二氯乙烷中，加入伊顿试剂12.2g，升温至60℃反应2h，降温至0℃，加水50ml，淬灭反应。升温至室温，分液，有机相减压蒸干得粗品，经乙酸乙酯打浆得化合物5-5灰白色粉末2.86g，收率73％。
[0222]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(d,j＝9.0hz,2h),6.46(d,j＝9.0hz,2h),4.08(t,j＝7.5hz,4h),3.54(s,6h),1.88
–
1.66(m,4h),0.99(t,j＝7.4hz,6h).
[0223]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ171.57,153.56,141.34,132.23,115.97,107.55,106.87,58.67,55.51,43.44,22.64,10.68.
[0224]
实施例33化合物5-6的制备
[0225][0226]
室温下将2.68g(1eq)化合物4-5溶解于30ml 1,2-二氯乙烷中，加入伊顿试剂8.04g，升温至60℃反应2h，降温至0℃，加水30ml，淬灭反应。升温至室温，分液，有机相减压蒸干得粗品，经乙酸乙酯打浆得化合物5-6白色粉末1.60g，收率62％。
[0227]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(d,j＝9.0hz,2h),6.44(d,j＝9.0hz,2h),5.31(dt,j＝13.5,6.7hz,2h),3.56(s,6h),1.61(d,j＝6.8hz,6h),1.51(d,j＝6.8hz,6h).
[0228]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ172.09,153.60,141.74,132.66,116.78,107.52,
106.84,106.81,59.35,55.68,55.66,55.63,55.60,47.68,20.02,20.01,19.47,19.43.
[0229]
实施例34化合物5-7的制备
[0230][0231]
室温下将0.78g(1eq)化合物4-6溶解于10ml 1,2-二氯乙烷中，加入伊顿试剂2.34g，升温至60℃反应2h，降温至0℃，加水10ml，淬灭反应。升温至室温，分液，有机相减压蒸干得粗品，经乙酸乙酯打浆得5-7灰白色粉末0.56g，收率74％。
[0232]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.19(dd,j＝16.7,9.0hz,2h),6.52
–
6.36(m,2h),4.88(t,j＝11.6hz,2h),3.57(d,j＝12.5hz,6h),2.58
–
2.15(m,4h),2.02
–
1.58(m,10h),1.47
–
1.11(m,6h).
[0233]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ172.09,153.61,141.88,132.67,116.93,107.57,106.86,59.50,55.70,29.53,29.16,26.31,26.20,25.26.
[0234]
实施例35化合物5-8的制备
[0235][0236]
室温下将0.46g(1eq)化合物4-7溶解于10ml 1,2-二氯乙烷中，加入伊顿试剂1.38g，升温至60℃反应2h，降温至0℃，加水10ml，淬灭反应。升温至室温，分液，有机相减压蒸干得粗品，经乙酸乙酯打浆得化合物5-8灰白色粉末0.27g，收率60％。
[0237]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝9.0hz,2h),6.47(d,j＝9.0hz,2h),4.05
–
3.86(m,4h),3.54(s,6h),2.09
–
1.92(m,2h),1.52(dt,j＝13.4,7.3hz,2h),1.31
–
1.11(m,7h),0.94(dt,j＝13.8,7.1hz,13h).
[0238]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ172.01,172.00,153.67,141.68,132.51,115.84,115.77,107.69,107.65,106.92,106.86,58.85,58.82,55.71,55.60,47.90,47.74,35.50,35.44,26.50,26.43,16.01,16.00,11.35,11.23.
[0239]
实施例36化合物5-9的制备
[0240]
[0241]
室温下将4.00g(1eq)化合物4-8溶解于50ml 1,2-二氯乙烷中，加入伊顿试剂12.00g，升温至60℃反应2h，降温至0℃，加水50ml，淬灭反应。升温至室温，分液，有机相减压蒸干得粗品，经乙酸乙酯打浆得化合物5-9白色固体3.00g，收率77％。
[0242]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(d,j＝9.0hz,2h),6.45(d,j＝9.0hz,2h),4.09(t,j＝7.7hz,4h),3.54(s,6h),1.72(dtd,j＝20.9,13.3,7.4hz,4h),1.46
–
1.20(m,20h),0.87(t,j＝6.8hz,6h).
[0243]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ171.59,153.69,141.48,132.34,116.18,107.71,106.97,58.80,55.65,42.19,31.83,29.52,29.37,29.23,26.51,22.65,14.08.
[0244]
实施例37化合物6-4的制备
[0245][0246]
室温下将0.50g(1eq)化合物4-9溶解于10ml二氯甲烷中，降温至-78℃，通过注射器缓慢滴加三溴化硼1.25g(5eq)，加完后逐渐升温至室温反应48小时。加10ml饱和碳酸氢钠淬灭反应。分液，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝1:2)得化合物6-4白色固体0.38g，收率81％。
[0247]1h nmr(400mhz,meod)δ7.29(d,j＝8.9hz,2h),6.42(d,j＝8.9hz,2h),3.62(s,6h).
[0248]
13
c nmr(101mhz,meod)δ174.33,153.90,144.37,136.41,115.80,113.63,93.02,60.37,30.80.
[0249]
实施例38化合物6-3的制备
[0250][0251]
室温下将4.00g(1eq)化合物4-3溶解于80ml二氯甲烷中，降温至-78℃，通过注射器缓慢滴加三溴化硼(5eq)，加完后逐渐升温至室温反应48小时。加80ml饱和碳酸氢钠淬灭反应。分液，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝1:2)得化合物6-3白色固体3.50g，收率94％。
[0252]1h nmr(400mhz,meod)δ7.10(d,j＝8.9hz,2h),6.44(d,j＝8.9hz,2h),3.58(s,6h).
[0253]
13
c nmr(151mhz,meod)δ174.09,153.44,142.85,133.19,115.21,113.03,107.36,60.43,30.54.
[0254]
实施例39化合物6-5的制备
[0255][0256]
室温下将1.92g(1eq)化合物3a-5溶解于25ml二氯甲烷中，降温至-78℃，通过注射器缓慢滴加三溴化硼(5eq)，加完后逐渐升温至室温反应48小时。加25ml饱和碳酸氢钠淬灭反应。分液，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝1:2)得化合物6-5灰白色固体1.10g，收率61％。
[0257]1h nmr(400mhz,meod)δ7.11(d,j＝8.9hz,2h),6.45(d,j＝8.9hz,2h),4.15
–
3.99(m,4h),1.78(dq,j＝14.3,7.0hz,4h),0.99(t,j＝7.4hz,6h).
[0258]
13
c nmr(101mhz,meod)δ172.86,152.12,141.03,131.86,114.25,111.54,105.43,59.05,43.28,22.43,9.77.
[0259]
实施例40化合物6-6的制备
[0260][0261]
室温下将2.50g(1eq)化合物5-6溶解于30ml二氯甲烷中，降温至-78℃，通过注射器缓慢滴加三溴化硼(5eq)，加完后逐渐升温至室温反应48小时。加30ml饱和碳酸氢钠淬灭反应。分液，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝1:2)得化合物6-6白色固体1.22g，收率52％。
[0262]1h nmr(400mhz,meod)δ7.09(d,j＝8.9hz,2h),6.42(d,j＝8.9hz,2h),5.44
–
5.29(m,2h),1.55(dd,j＝18.2,6.8hz,12h).
[0263]
13
c nmr(151mhz,meod)δ174.63,153.40,142.67,133.55,116.24,112.68,106.70,61.10,54.76,20.20,19.53.
[0264]
实施例41化合物6-7的制备
[0265][0266]
室温下将1.22g(1eq)化合物5-7溶解于16ml二氯甲烷中，降温至-78℃，通过注射器缓慢滴加三溴化硼(5eq)，加完后逐渐升温至室温反应48小时。加16ml饱和碳酸氢钠淬灭反应。分液，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝1:2)得化
合物6-7灰色固体0.65g，收率56％。
[0267]1h nmr(400mhz,meod)δ7.08(d,j＝8.9hz,2h),6.41(d,j＝8.9hz,2h),4.94(t,j＝10.9hz,2h),2.50
–
2.19(m,4h),2.04
–
1.76(m,9h),1.68(d,j＝12.4hz,2h),1.43
–
1.18(m,6h).
[0268]
13
c nmr(151mhz,meod)δ174.64,153.50,142.88,133.60,116.42,112.73,106.77,61.32,57.32,30.76,30.00,27.42,27.29,26.51.
[0269]
实施例42化合物6-8的制备
[0270][0271]
室温下将0.26g(1eq)化合物5-8溶解于10ml二氯甲烷中，降温至-78℃，通过注射器缓慢滴加三溴化硼(5eq)，加完后逐渐升温至室温反应48小时。加10ml饱和碳酸氢钠淬灭反应。分液，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝1:2)得化合物6-8灰色固体0.20g，收率81％。
[0272]1h nmr(400mhz,meod)δ7.11(d,j＝8.9hz,2h),6.45(d,j＝8.9hz,2h),4.05
–
3.82(m,4h),2.01(dt,j＝14.8,5.5hz,2h),1.58(ddd,j＝17.9,12.1,6.0hz,2h),1.21(dt,j＝15.4,8.4hz,2h),1.03
–
0.87(m,12h).
[0273]
13
c nmr(151mhz,meod)δ173.05,173.02,152.15,152.14,141.19,131.97,114.08,114.04,111.49,105.39,105.37,59.03,35.32,26.25,26.23,15.21,15.09,10.19,10.15.
[0274]
实施例43化合物6-9的制备
[0275][0276]
室温下将1.00g(1eq)化合物5-9溶解于20ml二氯甲烷中，降温至-78℃，通过注射器缓慢滴加三溴化硼(5eq)，加完后逐渐升温至室温反应48小时。加20ml饱和碳酸氢钠淬灭反应。分液，有机相减压蒸干得粗品，经柱层析纯化(流动相为正己烷:乙酸乙酯＝1:2)得化合物6-9白色固体0.62g，收率65％。
[0277]1h nmr(400mhz,meod)δ7.10(d,j＝8.9hz,2h),6.43(d,j＝8.9hz,2h),4.09(t,j＝7.5hz,4h),1.86
–
1.65(m,4h),1.46
–
1.24(m,20h),0.89(t,j＝6.8hz,6h).
[0278]
13
c nmr(151mhz,meod)δ174.14,153.56,142.40,133.26,115.66,112.92,106.81,60.44,43.20,33.00,30.53,30.44,30.36,27.55,23.75,14.48.
[0279]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、
精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。