一种5-硝基-苯并噻吩-2-甲酸及其化学合成方法与流程

本发明涉及苯并噻吩类化合物生产的技术领域，特别是涉及一种5-硝基-苯并噻吩-2-甲酸及其化学合成方法。

背景技术：

苯并噻吩类化合物具有抑制口腔牙齿变形链球菌的活性作用,在治疗和预防龋齿方面有很好的作用效果和应用前景。苯并噻吩类化合物作为精细化工产品，在医药、农药等领域用途均具有开发前景。因此，苯并噻吩类化合物的合成具有非常重要的意义。

5-硝基-苯并噻吩-2-甲酸是苯并噻吩类化合物中抑制牙齿变形链球菌的生物活性最强的物质之一，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。

技术实现要素：

为解决上述技术问题，本发明提供一种5-硝基-苯并噻吩-2-甲酸及其化学合成方法，方法简单，成本低，为该类化合物材料的大量生产和后续研究提供坚实的基础。

本发明的一种化合物ⅰ，即：5-硝基-苯并噻吩-2-甲酸，分子结构如式1所示，同时具有抑制口腔牙齿变形链球菌的活性作用。

本发明的化合物ⅰ的化学合成方法，以5-硝基苯并噻吩-2-羧酸为原料，经五步反应合成化合物ⅰ。

本发明的化合物ⅰ的化学合成方法，包含如下合成步骤：

s1、将5-硝基苯并噻吩-2-羧酸加入乙醇和水中，加入氯化亚砜，将反应体系控制到-20-10℃，加入有机碱，升温回流反应6h，得到中间体；

s2、将步骤s1得到的中间体加入甲醇中，然后降温至室温，减压回收氯化亚砜至40～60℃无馏分出现，残余液再用油泵真空抽15分钟，获得酰氯，备用；

s3、将邻氨基苯甲酰胺加入二氯甲烷中，加入无机碱搅拌成混悬液，随后加入4-二甲氨基吡啶，将步骤s2得到的酰氯滴加至前述溶液中，15～35℃反应3h；

s4、将步骤s3所述溶液过滤，将有机层减压浓缩至固体态；

s5、将步骤s4得到的固体利用乙醇溶液，随后加入活性炭，回流搅拌0.5h，过滤后，滤液放置冰箱过夜；

s6、重复s5步骤两次，利用40℃真空烘干，得到5-硝基-苯并噻吩-2-甲酸。

本发明的合物ⅰ的化学合成方法，所述步骤s3的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。

本发明的化合物ⅰ的化学合成方法，所述步骤s1反应温度为40-80℃。

本发明的化合物ⅰ的化学合成方法，所述步骤s1反应体系控制到0℃，有机碱为三乙胺、吡啶、三乙醇胺中的一种。

与现有技术相比本发明的有益效果为：本发明的化学合成方法，以5-硝基苯并噻吩-2-羧酸为原料出发，经五步反应合成了5-硝基-苯并噻吩-2-甲酸，本发明方法简单，成本低，为该类化合物材料的大量生产和后续研究提供坚实的基础。

附图说明

图1是本发明制得的硝基-苯并噻吩-2-甲酸对大鼠龋齿的干预效果对照图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。

实施例1

在250ml三口瓶中，加入氯化亚砜150g、5-硝基苯并噻吩-2-羧酸22.3g、吡啶0.05g，升温回流6小时，随后降温至室温，减压回收氯化亚砜至50℃无馏分出现，残余液再用油泵真空抽15分钟，获得酰氯，外观为深黄色至棕色液体，备用。

实施例2

在250ml三口瓶中，加入二氯甲烷90ml，邻氨基苯甲酰胺23g，碳酸钾15g(过100目筛)，搅拌成混悬液，加入0.1gdmap，控制体系温度50℃，滴加酰氯，约1小时滴完，滴毕室温30℃反应2h，过滤，滤液用500ml水洗涤两次，每次250ml，有机层减压浓缩至近干，得深黄色固体(质量约48g)，加入乙醇120ml，活性炭0.05g，回流搅拌0.5小时，趁热过滤，滤液放置冰箱过夜，析出微黄色结晶，过滤，得粗品(湿重约19g)，继续用乙醇同法精制2次，每次乙醇用量约为湿品质量的2.5倍，析晶温度-4℃，无需过夜，无需活性炭脱色，最后湿品真空40℃烘干，得产品5-硝基-苯并噻吩-2-甲酸1.75g；

实施例3

选择雄性wistar大鼠，21日龄，15只。

分别设置①空白对照组(3只)：正常饮食；②模型组m(6只)：21～23日龄提供3日使用抗生素(1000l5％蔗糖水+头孢拉定1g+氨苄西林1g)，而后正常饮水1天后，随后变形链球菌(1×108cfu/ml)涂抹在大鼠上下牙磨牙面上，连续4天，并且整个实验过程中同时提供含5％蔗糖的无菌饮用水和致龋饲料；③处理组t(6只)：分为两小组，21～28日龄操作同模型组，第30日龄，用实施例2制取的5-硝基-苯并噻吩-2-甲酸对磨牙面进行局部处理，每天2次，第一小组3只(lt)每次100μmol/l(34.1mg/l)，第二小组3只(ht)每次1mmol/l(341mg/l)，每次处理后，60分钟不给饮水，连续5周。在大鼠第65日龄结束实验。

实验结束时称重，致死大鼠，取下头颅，在高压蒸汽锅中消毒10分钟，剥离附着在上下颌骨上的软组织，将大鼠磨牙牙齿放在体视显微镜下观察患龋情况，如图1所示，试验发现模型组大鼠磨牙光滑面出现龋坏面，用5-硝基-苯并噻吩-2-甲酸干预后龋坏面显著降低，并呈现剂量依赖关系。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

技术特征：

1.一种化合物ⅰ，即：5-硝基-苯并噻吩-2-甲酸，其特征在于，分子结构如式1所示，同时具有抑制口腔牙齿变形链球菌的活性作用。

2.如权利要求1所述的化合物ⅰ的化学合成方法，其特征在于，以5-硝基苯并噻吩-2-羧酸为原料，经五步反应合成化合物ⅰ。

3.如权利要求2所述的化合物ⅰ的化学合成方法，其特征在于，包含如下合成步骤：

s1、将5-硝基苯并噻吩-2-羧酸加入乙醇和水中，加入氯化亚砜，将反应体系控制到-20-10℃，加入有机碱，升温回流反应6h，得到中间体；

s2、将步骤s1得到的中间体加入甲醇中，然后降温至室温，减压回收氯化亚砜至40～60℃无馏分出现，残余液再用油泵真空抽15分钟，获得酰氯，备用；

s3、将邻氨基苯甲酰胺加入二氯甲烷中，加入无机碱搅拌成混悬液，随后加入4-二甲氨基吡啶，将步骤s2得到的酰氯滴加至前述溶液中，15～35℃反应3h；

s4、将步骤s3所述溶液过滤，将有机层减压浓缩至固体态；

s5、将步骤s4得到的固体利用乙醇溶液，随后加入活性炭，回流搅拌0.5h，过滤后，滤液放置冰箱过夜；

s6、重复s5步骤两次，利用40℃真空烘干，得到5-硝基-苯并噻吩-2-甲酸。

4.如权利要求3所述的化合物ⅰ的化学合成方法，其特征在于，所述步骤s3的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。

5.如权利要求3所述的化合物ⅰ的化学合成方法，其特征在于，所述步骤s1反应温度为40-80℃。

6.如权利要求3所述的化合物ⅰ的化学合成方法，其特征在于，所述步骤s1反应体系控制到0℃，有机碱为三乙胺、吡啶、三乙醇胺中的一种。

技术总结
本发明涉及苯并噻吩类化合物生产的技术领域，特别是涉及一种5‑硝基‑苯并噻吩‑2‑甲酸及其化学合成方法，方法简单，成本低，为该类化合物材料的大量生产和后续研究提供坚实的基础；5‑硝基‑苯并噻吩‑2‑甲酸，分子结构如式1所示，同时具有抑制口腔牙齿变形链球菌的活性作用。

技术研发人员：李珮铷;魏雪倩;陶旭
受保护的技术使用者：天益健康科学研究院(镇江)有限公司
技术研发日：2020.12.31
技术公布日：2021.04.30