一种盐酸乌拉地尔新晶型A及其制备方法与流程

一种盐酸乌拉地尔新晶型a及其制备方法
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸乌拉地尔的新晶型a及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸乌拉地尔(urapidil hydrochloride，结构式如式i所示)是一种高选择性α受体阻滞剂，具有外周和中枢双重作用。外周扩张血管作用主要为阻断突触后α1受体，使外周阻力显著下降，中枢作用则通过激活5-羟色胺-1a受体，降低延髓心血管中枢的交感反馈调节而起降压作用。盐酸乌拉地尔注射液主要用于围手术期高血压、老年高血压危象、妊娠高血压综合症、脑出血术后恶性高血压和开胸术后患者高血压，其在临床上是治疗重症高血压的首选药物。
[0003][0004]
药物多晶型是药品研发中的常见现象，不同晶型往往具有不同的溶解性、稳定性、吸湿性、流动相、堆密度等，对药品质量有着较大的影响。
[0005]
专利cn201811292991报道了盐酸乌拉地尔的一种晶型，其特征峰在：9.115
±
0.2
°
、15.708
±
0.2
°
、16.203
±
0.2
°
、17.899
±
0.2
°
、18.331
±
0.2
°
、18.904
±
0.2
°
、22.100
±
0.2
°
和24.294
±
0.2
°
。


技术实现要素：

[0006]
本发明旨在提供一种盐酸乌拉地尔的新晶型a，其具有较好的稳定性、流动性，吸湿性小，便于储存及在药物制剂中的使用。
[0007]
本发明通过以下技术方案来实现：
[0008]
本发明提供了盐酸乌拉地尔的新晶型a，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
和24.7
±
0.2
°
。
[0009]
优选的方案，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱还在以下位置具有特征峰：11.0
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
和25.6
±
0.2
°
。
[0010]
优选的方案，所述晶型a具有如图1所示的xprd衍射图。
[0011]
优选的方案，所述晶型a在dsc图谱246
±
3℃处有吸热峰。
[0012]
优选的方案，所述的盐酸乌拉地尔的新晶型a的制备方法，包括如下步骤：
[0013]
将乌拉地尔与有机溶剂混合，升温溶解，滴加盐酸，降温析晶，过滤，干燥，得盐酸乌拉地尔新晶型a，其中，所述有机溶剂为醇类试剂或醇类试剂与水的混合溶剂。
[0014]
优选的方案，所述醇类试剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0015]
优选的方案，所述混合溶剂中，醇类试剂与水的体积比为(9～99)∶1。
[0016]
优选的方案，上述步骤中，滴加盐酸时的温度为50～80℃，所述降温析晶温度为5～35℃。
[0017]
优选的方案，本发明提供了所述的盐酸乌拉地尔的新晶型a在制备用于治疗高血压危象、重症高血压、围手术期高血压的药物中的应用。
[0018]
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
[0019]
本发明的盐酸乌拉地尔新晶型a化学性质稳定、流动性好、吸湿性小，便于储存及药物制剂使用。
附图说明
[0020]
图1为本发明实施例1所得的盐酸乌拉地尔新晶型a的x-射线粉末衍射图谱；
[0021]
图2为本发明实施例1所得的盐酸乌拉地尔新晶型a的dsc图谱；
[0022]
图3为本发明实施例1所得的盐酸乌拉地尔新晶型a的稳定性研究图谱。
具体实施方式
[0023]
下面将通过实施例的方式进一步阐述本发明，应理解，实施例仅用于说明本申请，但并不因此将本发明限制在实施例中。
[0024]
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0025]
如本文所使用，术语“约”用于提供与给定术语、度量或值相关联的灵活性和不精确性。本领域技术人员可以容易地确定具体变量的灵活性程度。
[0026]
任何方法或过程权利要求中所述的任何步骤可以以任何顺序执行，并且不限于权利要求中提出的顺序。
[0027]
本发明所用试剂除乌拉地尔为自制外均市售可得。
[0028]
本发明中术语“xrpd”是指x-射线粉末衍射；术语“dsc”是指差式扫描量热法；术语“hplc”是指高效液相色谱法。
[0029]
以下实施例中，如无特别说明，所述纯度均为hplc纯度。
[0030]
实施例1
[0031]
向80g乌拉地尔中加入无水乙醇800ml，升温至70℃搅拌溶清，滴加36％～38％盐酸21g，降温，20℃左右保温析晶1h，过滤，50℃鼓风干燥得白色固体81.3g，收率92.7％，纯度99.96％。
[0032]
实施例2
[0033]
向80g乌拉地尔中加入95％乙醇400ml，升温至50℃搅拌溶清，滴加36％～38％盐酸21g，降温，5℃左右保温析晶1h，过滤，50℃鼓风干燥得白色固体70.5g，收率80.0％，纯度99.98％。
[0034]
实施例3
[0035]
向80g乌拉地尔中加入无水乙醇800ml、水10ml，升温至70℃搅拌溶清，滴加36％～38％盐酸22g，降温，20℃左右保温析晶1h，过滤，50℃鼓风干燥得白色固体78.1g，收率
89.1％，纯度99.96％。
[0036]
实施例4
[0037]
向80g乌拉地尔中加入甲醇500ml，升温至70℃搅拌溶清，滴加36％～38％盐酸23g，降温，10℃左右保温析晶1h，过滤，50℃鼓风干燥得白色固体75.3g，收率85.7％，纯度99.94％。
[0038]
实施例5
[0039]
影响因素试验显示，盐酸乌拉地尔新晶型a性质较稳定，高温、高湿、光照、研磨情况下，晶型均未发生改变。稳定性研究显示，加速6月产品未发生明显降解，晶型未发生改变。


技术特征：
1.盐酸乌拉地尔的新晶型a，其特征在于：以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
和24.7
±
0.2
°
。2.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的新晶型a，其特征在于：以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱还在以下位置具有特征峰：11.0
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
和25.6
±
0.2
°
。3.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的新晶型a，其特征在于：所述晶型a具有如图1所示的xprd衍射图。4.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的新晶型a，其差式扫描量热曲线在246
±
3℃处有吸热峰。5.权利要求1-4所述的盐酸乌拉地尔的新晶型a的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将乌拉地尔与有机溶剂混合，升温溶解，滴加盐酸，降温析晶，过滤，干燥，得盐酸乌拉地尔新晶型a，其中，所述有机溶剂为醇类试剂或醇类试剂与水的混合溶剂。6.根据权利要求5所述的盐酸乌拉地尔的新晶型a的制备方法，其特征在于：所述醇类试剂为甲醇、乙醇或异丙醇。7.根据权利要求5所述的盐酸乌拉地尔的新晶型a的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂中，醇类试剂与水的体积比为(9～99)∶1。8.根据权利要求5所述的盐酸乌拉地尔的新晶型a的制备方法，其特征在于：滴加盐酸时的温度为50～80℃，所述降温析晶温度为5～35℃。9.权利要求1-4所述的盐酸乌拉地尔的新晶型a在制备用于治疗高血压危象、重症高血压、围手术期高血压的药物中的应用。

技术总结
本发明属于医药技术领域，公开了一种盐酸乌拉地尔新晶型A及其制备方法。所述的盐酸乌拉地尔的新晶型A，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.1


技术研发人员：秦勇 赵维 周超 王勇 吕伟
受保护的技术使用者：燃点（南京）生物医药科技有限公司
技术研发日：2020.12.25
技术公布日：2022/6/30