雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法与流程

本发明属于化学药合成技术领域，具体涉及一种雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法。

背景技术：

雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮是合成甾体激素类药物倍他米松、地塞米松的重要中间体。临床上，倍他米松或地塞米松主要应用于抗炎、抗过敏、湿疹及播散性皮炎等疾病的治疗。雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮可由雄甾-4,9-三烯-3,17-二酮经甾环的1,2-位脱氢制得。

现有的制备方法主要通过生物法转化实现，例如中国专利申请号为201710437594.6的发明申请公开了一种制备目标化合物的方法，通过培养基中接入诺卡氏菌种，以微生物发酵的方法实现了甾环1,2位的脱氢反应。然而，生物法存在着发酵液难处理，有效成分含量少及生产效率低下等问题。因此，亟待开发一种高效、环保且易工业化的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种操作简单，环境友好，生产成本低，适合工业化的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的制备方法，来解决生物法存在着发酵液难处理，有效成分含量少及生产效率低下等问题。

为实现以上发明目的，本发明提供一种雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法，包括如下步骤：(1)将式(i)所示的原料雄甾-4,9-三烯-3,17-二酮、碱及苯基硒化试剂分散在有机溶剂中，在管式反应器中进行苯基硒化反应；(2)将所得的苯基硒化反应原料液与溶于有机溶剂的光催化剂、氧气在混合器内发生气液混合，并在含蓝灯光照设备的管式反应器中进行脱硒反应；(3)将脱硒后的料液经后处理，即制得雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮(iii)，其反应式如下：

进一步地，将原料雄甾-4,9-三烯-3,17-二酮(i)和碱溶于有机溶剂s1并置于储瓶a中，将苯基氯化硒溶于有机溶剂s2并置于储瓶b中，将储瓶a和b中的溶液分别经计量泵p1、p2输送进入第一混合器t1内进行混合，混合液连续进入管式反应器r1内进行苯基硒化反应；将光催化剂溶于有机溶剂s3并置于储瓶c中，经计量泵p3输送进入第二混合器t2内并与苯硒基化后的反应液及经泵p4输送的氧气混合，再连续进入具有光照设备的管式反应器r2内进行脱硒反应，反应后的混合液经后处理即制备得到雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮(iii)。

进一步地，所述的有机溶剂s1、s2、s3分别为乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及二氯甲烷中的一种。

进一步地，所述碱为二异丙基氨基锂或丁基锂，苯硒基化反应温度为-50℃-25℃。

进一步地，所述苯硒基化反应的保留时间为15mins-2h。

进一步地，所述雄甾-4,9-三烯-3,17-二酮(i)与苯基氯化硒的质量之比为1：1-5。

进一步地，所述光催化剂的结构如从下式(1-12)十二种中任选其一；光催化剂与雄甾-4,9-三烯-3,17-二酮(i)的质量之比为0.01-0.1：1，

进一步地，所述脱硒反应的保留时间为15mins-3h，温度为0℃-60℃。

进一步地，所述后处理的步骤为：加水淬灭，用有机溶剂萃取并减压蒸馏回收有机溶剂，所得的浓缩物经重结晶得到微黄色晶体，即制得产物雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮(iii)。

本发明的有益效果是：

(1)用连续化管式反应技术制备雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮，容易实现工艺的自动化控制，便于连续化生产，提高工艺的稳定性；(2)通过管式多步串联的反应方式，省去了中间体分离步骤，简化了工艺流程，提高了反应收率；(3)采用可见光与管式反应技术结合的方法实现脱硒反应，条件温和，工艺绿色清洁。(4)反应选择性好，产品易分离，收率高，易于产业化。因此，采用管式反应方法制备雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮与传统的釜式发酵法有本质的区别，本发明所采用的连续流管式技术具有较好的反应效果；(5)本发明采用近似平推流的管式反应串联方式，传质传热效率高，中间体不分离，操作简便，同时具有产品收率及纯度高、三废少及易于工业化等优点。

附图说明

图1是本发明一个实施例的工艺流程图。

图中：a-储瓶a，b-储瓶b，c-储瓶c，p1-第一计量泵，p2-第二计量泵，p3-第三计量泵，p4-气体计量泵，t1-第一混合器，t2-第二混合器，r1-管式反应器1，r2-管式反应器r2，d-接收瓶。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作优选说明。

实施例1

如图1所示，将雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(i)(10mmol,2.84g)、苯基氯化硒(15mmol,2.87g)溶于50ml乙酸乙酯并置于储瓶a中；将lda(2mol/l，四氢呋喃溶液)(7.5ml)配成50ml乙酸乙酯溶液置于储瓶b中。储瓶a及储瓶b的物料分别通过计量泵输送，进入混合器中进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器r1进行苯基硒化反应(管道内径为0.2cm，管道长度3m，控制雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮i与lda的投料摩尔流量比为1:1.5)，管式反应器r1温度保持在25℃，保留时间为30mins。反应后的料液进入混合器t2，与经泵输送的光催化剂1溶液(0.1mmol溶于0.5ml二氯甲烷中，与苯基硒化反应液的流速比为1:100)及氧气进行气液混合，随后混合液进入含蓝光设备的管式反应器r2进行脱硒反应(管道内径为0.2cm，管道长度2.5m)，管式反应器r2温度保持在25℃，保留时间为1h。反应后的料液进入接收瓶c，待接收瓶内的料液接收完毕后，加入蒸馏水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机层直接蒸馏浓缩，剩余的油状浓缩物用甲醇与水的混合溶剂重结晶，得到微黄色晶体2.45g，收率87％，含量99％。

实施例2

如图1所示，将雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(i)(10mmol,2.84g)、苯基氯化硒(12mmol,2.30g)溶于50ml乙酸乙酯并置于储瓶a中；将lda(2.0mol/l，四氢呋喃溶液)(6.0ml)配成50ml乙酸乙酯溶液置于储瓶b中。储瓶a及储瓶b的物料分别通过计量泵输送，进入混合器中进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器r1进行苯基硒化反应(管道内径为0.2cm，管道长度5m，控制雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮i与lda的投料摩尔流量比为1:1.2)，管式反应器r1温度保持在0℃，保留时间为45mins。反应后的料液进入混合器t2，与经泵输送的光催化剂1溶液(0.2mmol溶于1.0ml二氯甲烷中，与苯基硒化反应液的流速比为1:50)及氧气进行气液混合，随后混合液进入含蓝光设备的管式反应器r2进行脱硒反应(管道内径为0.2cm，管道长度2m)，管式反应器r2温度保持在40℃，保留时间为30mins。反应后的料液进入接收瓶c，待接收瓶内的料液接收完毕后，加入蒸馏水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机层直接蒸馏浓缩，剩余的油状浓缩物用乙醇与水的混合溶剂重结晶，得到微黄色晶体2.20g，收率78％，含量99％。

实施例3

如图1所示，将雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(i)(50mmol,14.2g)、苯基氯化硒(100mmol,19.2g)溶于200ml乙酸乙酯并置于储瓶a中；将lda(2.0mol/l，四氢呋喃溶液)(37.5ml)配成200ml乙酸乙酯溶液置于储瓶b中。储瓶a及储瓶b的物料分别通过计量泵输送，进入混合器中进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器r1进行苯基硒化反应(管道内径为0.1cm，管道长度5m，控制雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮i与lda的投料摩尔流量比为1:1.5)，管式反应器r1温度保持在-25℃，保留时间为1.5h。反应后的料液进入混合器t2，与经泵输送的光催化剂3溶液(1mmol溶于4ml2-甲基四氢呋喃中，与苯基硒化反应液的流速比为1:50)及氧气进行气液混合，随后混合液进入含蓝光设备的管式反应器r2进行脱硒反应(管道内径为0.1cm，管道长度5m，控制雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮i与光催化剂3的投料摩尔流量比为1:0.02)，管式反应器r2温度保持在50℃，保留时间为30mins。反应后的料液进入接收瓶c，待接收瓶内的料液接收完毕后，加入蒸馏水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机层直接蒸馏浓缩，剩余的油状浓缩物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到微黄色晶体11.3g，收率80％，含量99％。

实施例4

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于用乙酸甲酯作为苯基硒化反应溶剂，得到微黄色晶体2.14g，收率76％，含量98％。

实施例5

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将苯基硒化反应的碱调整为丁基锂，得到微黄色晶体1.44g，收率51％，含量97％。

实施例6

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将催化剂12作为光催化剂，得到微黄色晶体2.57g，收率91％，含量99％。

实施例7

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(i)与苯基氯化硒的物质量之比调整为1:3，得到微黄色晶体2.40g，收率85％，含量99％。

实施例8

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将脱硒反应中的氧气调整为空气，得到微黄色晶体2.0g，收率71％，含量98％。

实施例9

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将脱硒反应中的氧气调整为氮气，则无法得到目标产物。

上述各实施例所得最终产物的核磁数据如下：

¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ:0.88(s,3h),0.92-2.61(m,15h),5.56(m,1h),6.05(s,1h),6.26(m,1h),7.16(d,1h)。该数据与雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮相吻合。

对比例

中国专利cn104328159a公开了一种以19α-oh-4ad为起始原料，经消除及生物发酵法制备得到雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的方法。通过接入诺卡氏菌种，可以实现甾环的1,2位脱氢，但生物发酵需要经历接种、转种等步骤，发酵周期长，一般需要近一周时间。

本发明的方法反应效率较高，一般只需2-3小时即可反应完全，大大缩短了生产周期。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。