1.本发明涉及法匹拉韦的精制方法，属于药物合成领域。
背景技术：
2.法匹拉韦(favipiravir，t-705，商品名avigan)，化学名称为6-氟-3-羟基-2
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吡嗪甲酰胺，是由日本富山化工制药公司开发的靶向rna依赖的rna聚合酶 (rdrp)的新型广谱抗病毒药物，于2014年3月在日本批准上市，用于治疗新型 和复发型流行性感冒。法匹拉韦的作用机制主要是进入体内后在一系列细胞磷 酸激酶的作用下，生成其核苷类似物三磷酸的形式，从而干扰病毒的复制和转 录。研究发现法匹拉韦在体外或体内对多种rna病毒有良好的抑制活性，有 望开发并应用于多种病毒感染的治疗，具有良好的市场前景。
3.由于法匹拉韦日服剂量较大(成人：第一天口服法匹拉韦的剂量为1600 mg，第一天每天两次；第二天至第五天的剂量为600mg，每天两次；总疗程 为5天)，法规要求法匹拉韦成品中有关物质(hplc)单杂≤0.05％，因此寻 找合适的纯化法匹拉韦的方法至关重要。
技术实现要素：
4.本发明的目的是提供一种法匹拉韦的精制方法，本发明提供的方法包括以 下步骤：
5.a.将6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺在无水有机溶剂中溶解，加有机碱成盐析出， 过滤得法匹拉韦有机碱盐；
6.b.法匹拉韦有机碱盐在水溶液加入氢氧化钠溶解，然后加入活性炭，过滤 得到法匹拉韦钠盐溶液；
7.c.法匹拉韦钠盐溶液加入盐酸析出法匹拉韦；将滤饼用水洗涤得到高纯度 的法匹拉韦。
8.作为本发明优选的方法：
9.步骤a成盐的温度为10～80℃；
10.步骤a中所述有机碱为仲胺，优选为二乙胺、二异丙基胺、二环己基胺；
11.步骤a所述的有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯、正庚烷、二氯甲烷；
12.步骤a有机碱的摩尔量为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺摩尔量的0.98-10倍， 进一步优选为1-1.2倍。
13.步骤c中调酸的ph为1.5～7.0，进一步优选为2.0～2.5。
14.本发明提供的法匹拉韦的精制方法，通过简单的操作,以高收率制备得到 高纯度的法匹拉韦，同时可避免部分难去除杂质，例如3-羟基-6-甲氧基吡嗪-2
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甲酰胺、3-羟基-6-乙氧基吡嗪-2-甲酰胺等杂质产生，收率能达到90％以上， hplc纯度达99.9％以上，外标含量99.0％以上。
具体实施方式
15.下面对本发明进行进一步的说明，但本发明并不限于此：
16.对比例1：
17.在1l四口瓶中加入6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺20g，丙酮400ml，活性炭 1g，控温15～30℃，保温搅拌1小时，过滤。控制温度≤40℃，滤液减压蒸除丙 酮。加入120ml乙醇，升温至70～80℃溶清。缓慢降温至-5～10℃，保温搅拌0.5 小时，过滤、淋洗、干燥得17.8g，摩尔收率89.0％，纯度99.7％，外标含量 99.8％，其中杂质3-羟基-6-乙氧基吡嗪-2-甲酰胺达到0.06％，其他最大单杂达 0.13％。
18.对比例2：
19.在1l四口瓶中加入6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺20g，丙酮400ml，活性炭 1g，控温15～30℃，保温搅拌1小时，过滤。控制温度≤40℃，滤液减压蒸除丙 酮。加入120ml甲醇，升温至60～70℃溶清。缓慢降温至-5～10℃，保温搅拌0.5 小时，过滤、淋洗、干燥得17.5g，摩尔收率87.5％，纯度99.7％，外标含量 99.8％，其中杂质3-羟基-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺达到0.10％，其他最大单杂达 0.12％。
20.实施例1：
21.在1l四口瓶中加入6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺20g，丙酮400ml，控温 15～25℃，滴加二环己基胺23.1g，保温搅拌1小时，过滤。
22.在1l四口瓶中加入6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺二环己基胺盐，水300ml， 控温15～25℃，加入液碱27g，保温搅拌0.5小时。加入活性炭1g，保温搅拌1 小时，过滤。滤液控制温度15～30℃，滴加精制盐酸，调ph至2.0～2.5。保温 搅拌1小时，过滤。
23.在1l四口瓶中加入上述滤饼，水200ml，控制温度0～10℃，保温搅拌0.5 小时，过滤、淋洗、干燥得19.0g，摩尔收率95.0％，纯度99.9％，外标含量 99.8％，其中杂质3-羟基-6-乙氧基吡嗪-2-甲酰胺，3-羟基-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰 胺等杂质均未检出，其他最大单杂＜lod(lod：0.01％)。
24.实施例2
25.在1l四口瓶中加入6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺20g，丙酮400ml，控温 15～25℃，滴加二乙基胺9.3g，保温搅拌1小时，过滤。
26.在1l四口瓶中加入6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺二乙基胺盐，水300ml，控 温15～25℃，加入液碱27g，保温搅拌0.5小时。加入活性炭1g，保温搅拌1 小时，过滤。滤液控制温度15～30℃，滴加精制盐酸，调ph至2.0～2.5。保温 搅拌1小时，过滤。
27.在1l四口瓶中加入上述滤饼，水200ml，控制温度0～10℃，保温搅拌0.5 小时，过滤、淋洗、干燥得18.9g，摩尔收率94.6％，纯度99.9％，外标含量 99.7％，其中杂质3-羟基-6-乙氧基吡嗪-2-甲酰胺，3-羟基-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰 胺等杂质均未检出，其他最大单杂＜lod(lod：0.01％)。
28.实施例3
29.在1l四口瓶中加入6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺20g，乙腈300ml，控温 55～60℃，滴加二环己基胺23.1g，保温搅拌1小时，过滤。
30.在1l四口瓶中加入6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺二环己基胺盐，水300ml， 控温15～25℃，加入液碱27g，保温搅拌0.5小时。加入活性炭1g，保温搅拌1 小时，过滤。滤液控制
温度15～30℃，滴加精制盐酸，调ph至2.0～2.5。保温 搅拌1小时，过滤。
31.在1l四口瓶中加入上述滤饼，水200ml，控制温度0～10℃，保温搅拌0.5 小时，过滤、淋洗、干燥得18.6g，摩尔收率93.1％，纯度99.9％，外标含量 100.1％，其中杂质3-羟基-6-乙氧基吡嗪-2-甲酰胺，3-羟基-6-甲氧基吡嗪-2-甲 酰胺等杂质均未检出，其他最大单杂＜lod(lod：0.01％)。
32.以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上 述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指 出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改 进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
技术特征：
1.一种法匹拉韦的精制方法，该方法包括以下步骤：a.将6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺在无水有机溶剂中溶解，加有机碱成盐析出，过滤得法匹拉韦有机碱盐；b.法匹拉韦有机碱盐在水溶液加入氢氧化钠溶解，然后加入活性炭，过滤得到法匹拉韦钠盐溶液；c.法匹拉韦钠盐溶液加入盐酸析出法匹拉韦，过滤；将滤饼用水洗涤得到高纯度的法匹拉韦。2.根据权利要求1所述的方法，步骤a成盐的温度为10～80℃。3.根据权利要求1所述的方法，步骤a中所述有机碱为仲胺。4.根据权利要求3所述的方法，步骤a中所述有机碱为二乙胺、二异丙基胺、二环己基胺。5.根据权利要求1所述的方法，步骤a所述的有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯、正庚烷、二氯甲烷。6.根据权利要求1所述的方法，步骤a有机碱的摩尔量为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺摩尔量的0.98-10倍。7.根据权利要求6所述的方法，步骤a有机碱的摩尔量为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺摩尔量的1-1.2倍。8.根据权利要求1所述的方法，步骤c中调酸的ph为1.5～7.0。9.根据权利要求8所述的方法，步骤c中调酸的ph为2.0～2.5。
技术总结
本发明提供了一种法匹拉韦的精制方法，具体为：将6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺在无水有机溶剂中与仲胺成盐析出，然后在水中用氢氧化钠溶解，活性炭处理后，再在水中酸化游离析出6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺。本发明可以通过简单的操作，以高收率制备得到高纯度的法匹拉韦。以高收率制备得到高纯度的法匹拉韦。
技术研发人员：潘洪杰 崔建丰 陈灵杰 朱元勋 颜峰峰
受保护的技术使用者：浙江华海药业股份有限公司
技术研发日：2021.07.26
技术公布日：2023/2/3