一种生成(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸的方法
技术领域
1.本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及到一种生成(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸的方法。
背景技术：
2.z式构型呋喃铵盐是合成第二代头孢抗生素头孢呋辛类药物的主要原料之一。目前工业上合成z式构型呋喃铵盐的路线为：首先乙酰呋喃经亚硝酸钠氧化生成2
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氧代
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呋喃乙酸，然后和甲氧胺肟化制备2
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸，此过程生成两种异构体：
3.(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸和(e)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸(z:e式的比例约为8:1)，两种异构体不经分离和氨气成盐生成两种铵盐，最后经纯化得到(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸铵，即所需的z式构型呋喃铵盐。很显然，若能提高z式构型呋喃铵盐不但能提高反应收率，还能减少废渣的产生，产生客观的经济和环境效益。
4.专利文献cn107011299a公开了一种从呋喃铵盐废液中回收呋喃铵盐的方法，该方法在呋喃铵盐废渣液中加入金属氯化盐、金属硫酸盐、金属硝酸盐、磷酸氢盐、金属氧化物、无机酸、有机酸和无机碱中的一种或几种，反应温度为50～150℃，实现e式转构为z式构型，收率约59～72％。该方法虽然一定程度可回收产品，但是由于在母液中添加了转构催化剂，又产生了二次废渣。
5.专利文献cn103554069a公开了一种从呋喃铵盐废渣中回收呋喃铵盐的方法，该方法将呋喃铵盐废渣液溶于溶剂中，再加入到光化学反应器中反应，采用中压汞灯或高压汞灯为光源，波长为254～540nm，利用光致异构化原理，将呋哺铵盐废渣液中的反式副产品转化为顺式产品。但是该方法只适用于实验室小试，采用普通光反应器，在放大过程中面临光源的均匀性等问题，无法进行产业化大规模生产。
6.因此，本领域需要一种新的生成(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸的方法。
技术实现要素：
7.本发明的目的是提供一种生成(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸的方法，以解决背景技术中提出的目前无法高选择性的产业化大规模生产(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸的问题。
8.本发明的技术方案是，
9.一种生成(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸的方法，包括以下步骤：
10.将2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液和甲氧胺水按照一定比例分别通过柱塞泵输送至微通道反应器的进料口，所述微通道反应器的反应模块为透明玻璃材质，且在微通道反应器的反应模块两侧设置有光源，光源的波长设置为360～485nm，2
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氧代
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呋喃
‑
乙酸水溶液和甲氧胺水在微通道反应器中接触混合进行肟化反应，2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液和甲氧胺水在微通道反应器中的停留时间为20～60s，反应后从微通道反应器的出口处得到(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸。
11.在一种具体的实施方式中，所述微通道反应器的反应模块设置的肟化反应温度为25～30℃。
12.在一种具体的实施方式中，所述2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液和甲氧胺水的体积流量比为2.5～4.5：1，优选2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液和甲氧胺水的体积流量比为3：1。
13.在一种具体的实施方式中，所述2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液的质量百分比浓度为6～8wt％；所述甲氧胺水的质量百分比浓度为10～15wt％。
14.在一种具体的实施方式中，所述光源为可调节发光波长的led灯。
15.在一种具体的实施方式中，所述微通道反应器呈板状，设置在微通道反应器的反应模块两侧的光源也均呈板状，且光源内的led灯珠呈均匀的点阵分布。
16.在一种具体的实施方式中，所述生成(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸的方法还包括制备2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液：
17.向容器中加入乙酰呋喃、磷酸、纯水和盐酸，搅拌升温至63～67℃，向容器中滴加亚硝酸钠水溶液，并控制滴加完成时容器内的溶液ph值为4～5，滴加完毕后，加入盐酸调控容器内的溶液ph值为2.0～2.5，保温1.5～2h，保温结束后，降温至室温，再滴加盐酸调控容器内的溶液ph值为3.0～3.5，再加入二氯甲烷，搅拌，萃取回收未反应的乙酰呋喃，得到2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液。
18.在一种具体的实施方式中，所述微通道反应器的容积为1～200ml。
19.本发明的有益效果包括：
20.本发明采用微通道反应器使得2
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氧代
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呋喃
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乙酸和甲氧胺水溶液可以高效混合，缩短反应时间，减少2
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸z式构型向e式构型转换的比例。有利于产业化大规模生产(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸。
21.本发明采用光照微通道反应器，利用光照可使2
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸e式构型向z式构型转构，提高z式构型比例，同时光源设置在微通道反应器两侧有利于维持光照的稳定性和均匀性，易于规模化生产放大。
22.本发明的肟化反应步骤实现高选择性得到(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸，可减低后续处理难度，提高反应收率，减少呋喃铵盐废渣的生成。
23.除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将对本发明作进一步详细的说明。
具体实施方式
24.以下对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以根据权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
25.实施例1：
[0026]2‑
氧代
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呋喃
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乙酸水溶液制备过程。
[0027]
先向四口瓶中加入30g乙酰呋喃，10g磷酸，100g纯水，56g20％的盐酸，搅拌升温至65℃。
[0028]
接着分三个阶段向四口瓶中滴加亚硝酸钠水溶液：
[0029]
第一阶段为在150min内匀速滴加35wt％的亚硝酸钠水溶液117g，之后的第二阶段在60min内匀速滴加35wt％的亚硝酸钠水溶液40g，最后的第三阶段在90min内匀速滴加
35wt％的亚硝酸钠水溶液104g，并控制滴加完成时四口瓶内的溶液ph值为4～5。
[0030]
滴加完毕后，加入盐酸调控ph值为2.0～2.5，保温1.5h保温结束，用冷水降至室温。然后再滴盐酸调节溶液ph值为3.0，加入100ml二氯甲烷，搅拌10min，萃取回收未反应的乙酰呋喃，得到的2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液待用。
[0031]
实施例2：
[0032]
将实施例1所得2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液450g，和150g10wt％的甲氧胺水溶液，分别通过柱塞泵输送至微通道反应器的两个进料口，调节两者的体积流量比为3：1。进料前开启led光源，设置光源波长为360～380nm之间，微通道反应器的反应模块温度设为25℃，两个原料在微通道反应器中接触混合，从出口处流出，两物料在微通道反应器中的停留时间为20s，得到的(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸含量为97.5％。
[0033]
实施例3：
[0034]
将实施例1所得2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液450g，和150g10wt％的甲氧胺水溶液，分别通过柱塞泵输送至微通道反应器的两个进料口，调节两者的体积流量比为3：1。进料前开启led光源，设置光源波长为360～380nm之间，微通道反应器的反应模块温度设为25℃，两个原料在微通道反应器中混合，接触，从出口处流出，两物料在微通道反应器中的停留时间为40s，得到的(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸含量为95.2％。
[0035]
实施例4：
[0036]
将实施例1所得2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液450g，150g10wt％的甲氧胺水溶液，分别通过柱塞泵输送至微通道反应器的两个进料口，调节两者的体积流量比为3：1。进料前开启led光源，设置光源波长为400～420nm之间，微通道反应器的反应模块温度设为25℃，两个原料在微通道反应器中混合，接触，从出口处流出，两物料在微通道反应器中的停留时间为40s，得到的(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸含量为96.7％。
[0037]
对比实施例1：
[0038]
将实施例1所得2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液450g，150g10wt％的甲氧胺水溶液，分别通过柱塞泵输送至微通道反应器的两个进料口，调节两者的体积流量比为3：1。进料前开启led光源，设置光源波长为485～500nm之间，微通道反应器的反应模块温度设为25℃，两个原料在微通道反应器中混合，接触，从出口处流出，两物料在微通道反应器中的停留时间为20s，得到的(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸含量为89.4％。
[0039]
对比实施例2：
[0040]
将实施例1所得2
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氧代
‑2‑
呋喃
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乙酸水溶液450g，150g10wt％的甲氧胺水溶液，分别通过柱塞泵输送至微通道反应器的两个进料口，调节两者的体积流量比为3：1。未光照直接进样，微通道反应器的反应模块温度设为25℃，两个原料在微通道反应器中混合，接触，从出口处流出，两物料在微通道反应器中的停留时间为20s，得到的(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸含量为92.3％。
[0041]
对比实施例3：
[0042]
在四口瓶中将实施例1所得2
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氧代
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呋喃
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乙酸水溶液450g，一次性加入150g10wt％的甲氧胺水溶液，控制反应温度为25～30℃，保持该温度搅拌3h，取样hplc检测，得到的(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸含量为78.3％。
[0043]
通过本发明的实施例与对比实施例进行对比能方便的知道，在本发明的条件下，
生成(z)
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甲氧亚胺基
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呋喃乙酸的含量得以明显提高，而且本发明的优点在于能进行产业化的大规模生产，符合现在市场经济的需求。
[0044]
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演和替换，都应当视为属于本发明的保护范围。