阿普斯特手性胺中间体新的制备方法与流程

本发明属于医药化工中间体合成领域，主要是提供阿普斯特手性胺中间体新的制备方法。

背景技术：

1、阿普斯特（apremilast）,化学名为(s)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，是由塞尔基因（celgene）公司研发，该药是fda批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的pde-4抑制剂，于2014年3月获美国fda批准上市。

2、celgene公司首次在专利（us6020358）公开了制备阿普斯特的方法，合成路线路下：

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4、该路线通过手性胺中间体和酸酐中间体，经过二者胺化得到阿普斯特。由此可见手性胺中间体(s)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)]-1-甲磺酰基-2-乙胺（ii）的合成是制备阿普斯特的关键，其合成工艺直接影响到该药物的合成成本和手性纯度。但此法的不足之处在于理论产率最高只有50%，剩余的50%为不需要的异构体，因而造成资源的浪费，合成工艺的经济性低，从而导致阿普斯特合成成本一直居高不下。

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6、celgene公司又对手性胺中间体的合成方法进行改进。在专利us20130217918公开报道了以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈或3-乙氧基-4甲氧基苯甲醛等原料经手性诱导直接制备手性胺中间体的多重合成路线（主要工艺路线如下方所示）。虽然合成工艺中摒弃了拆分过程，但是也有一定局限性，如工艺周期长，难以实现工业化或使用的试剂价格比较高等。

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8、中国专利（cn104761474b）同样对该手性胺中间体的合成工艺进行了改进，公开报道了利用1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)-2-(甲磺酰基)乙酮（i）为原料，经不对称氢化还原、甲基磺酰酯化、叠氮化、氢化还原后得到手性胺中间体（ii）。该合成路线需要多步合成才能得到所需的手性伯胺，合成效率低，“三废”排放多不利于工业化生产。

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技术实现思路

1、针对现有技术中的不足，本方法使用不对称催化的还原胺化反应一步合成关键手性胺中间体（ii）。

2、该方法包括如下步骤：

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4、起始原料1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)-2-(甲磺酰基)乙酮（i）加入到溶剂c中，通入氮气鼓泡除空气后，加入催化剂a，加入胺源b，50 oc常压反应，搅拌过夜，过滤除去催化剂a，减压浓缩除溶剂，残留物加入二氯甲烷，用水洗涤一次，减压浓缩除去溶剂，得到阿普斯特手性胺中间体(s)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)]-1-甲磺酰基-2-乙胺（ii）；

5、其中，催化剂a是手性催化剂，分别为以下几种中的任意一种，优选a1；其中r为芳基或烷基，ar为芳基取代基：

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7、胺源b为甲酸铵、乙酸铵或碳酸铵的任意一种，优先甲酸铵；

8、溶剂c是四氢呋喃、乙醇、甲醇、甲苯、乙腈中的任意一中，优选四氢呋喃；

9、步骤中所述的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)-2-(甲磺酰基)乙酮（i）与催化剂a的投料重量比为1:0.01-1:0.2，优先1:0.02；

10、步骤中所述的胺源b与1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)-2-(甲磺酰基)乙酮（i）的投料摩尔比为1:1.0-1:1.5，优先1:1.1。

11、本发明的优点在于：使用不对称催化的还原胺化反应合成关键手性胺中间体（ii），该方法仅需一步即可由酮合成手性胺，合成效率和原子经济性大大提高，反应的唯一副产物为水，因而更加高效且绿色环保。

技术特征：

1.阿普斯特手性胺中间体新的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

技术总结
本发明涉及阿普斯特手性胺中间体(S)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯)]‑1‑甲磺酰基‑2‑乙胺（II）新的制备方法。其特征在于以1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯)‑2‑(甲磺酰基)乙酮（I）为原料，经一步不对称还原胺化反应得到高手性纯度的手性胺中间体。该合成路线短，高效且绿色环保。

技术研发人员：陆俊,陆军
受保护的技术使用者：江苏正大清江制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12