黄体酮的合成方法与流程

本发明涉及化学合成，尤其是涉及一种黄体酮的合成方法。

背景技术：

1、黄体酮又称孕酮激素、黄体激素，是卵巢黄体分泌的天然孕激素，对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持性周期及保持妊娠等起到重要作用，临床用途十分广泛，可作为女用甾体口服避孕药的主要成分，也可用于月经失调、黄体功能不足等疾病的治疗。同时，黄体酮还是肾上腺皮质激素、雄性激素和雌性激素的前体药物，对其结构进行修饰，可以合成很多甾体激素药物，是一种重要的中间体。

2、以双降醇为原料，通过氧化21位羟基得到醛，再通过氧化重排得到黄体酮，如下所示：

3、

4、该方法步骤短，但在第二步反应时使用了氧气或空气，原料在带有夹套的釜式搅拌反应器内进行间歇式反应，由于反应的需要，气体由釜底进入反应釜并以鼓泡的形式与原料反应。这种釜式搅拌、鼓泡、间歇反应的生产方式带来了如下不利后果：

5、由于氧气或空气通过鼓泡方式进入反应体系，且在反应溶液中不溶解，导致氧气在反应溶液中的分散性极差，进而影响反应速率。空气参与反应时间长达14h；而氧气参与反应时约需4～5小时。反应过程中，随着反应原料不断转化为黄体酮，黄体酮溶解在反应溶液中，而溶液状态下的黄体酮在此反应条件下是不稳定的，易发生各种副反应，且温度越高、时间越长生成的副产物越多，因此反应摩尔收率较低，反应产物杂质含量高、产品质量差，增加了后处理成本。

6、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的主要目的在于提供一种黄体酮的合成方法，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。

2、本发明提供了一种黄体酮的合成方法，包括如下步骤：

3、(a)将化合物2、催化剂和有机碱加入有机溶剂中，制成反应原料液；

4、(b)将含氧气体和所述步骤(a)中的反应原料液分别各自以一定的流速通入微通道反应器反应，得到化合物3黄体酮；反应式如下：

5、

6、本发明使用康宁微通道反应器，型号：康宁微通道g1反应器，材质：碳化硅材质。微通道反应器包含多个反应模块，每个反应模块的体积约为8.2ml。可以根据反应进程来选择反应模块的具体模块数。

7、进一步的，包括如下步骤：

8、(a)将化合物2、催化剂和有机碱加入有机溶剂中，制成反应原料液；

9、(b)将含氧气体和所述步骤(a)中的反应原料液分别各自以一定的流速通入微通道反应器的第1反应模块中混合并反应，继续依次通入若干个串联的反应模块中反应，得到化合物3黄体酮。

10、进一步的，在所述步骤(a)中的反应原料液进入微通道反应器之前，用含氧气体以一定的流速通入反应模块内进行置换。

11、进一步的，所述催化剂由铜盐和配体络合得到，所述铜盐选自醋酸铜、草酸铜、乙酰基丙酮铜、丙酸铜、磷酸铜或氯化铜中的一种或几种的组合；所述配体选自2，2′-联吡啶、4，4′-联吡啶、三苯基膦、1，10- 邻二氮杂菲或乙二胺中的一种或几种的组合。

12、进一步的，所述有机碱选自1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (dbu)、三乙胺、二异丙基乙胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷 (dabco)、吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(dbn)或4-二甲氨基吡啶(dmap)中的一种或几种的组合。

13、进一步的，所述有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂或dmf。

14、进一步的，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述酮类溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或环己酮。

15、进一步的，所述反应原料液的流速为1-20ml/min；所述含氧气体流速为0.5-2l/min。

16、在本发明中，反应原料液的典型但非限制性的流速例如可以为 1ml/min、1.2ml/min、2.2ml/min、2.5ml/min、3ml/min、4.4ml/min、 4.9ml/min、5.1ml/min、5.7ml/min、6.6ml/min、6.8ml/min、7ml/min、 8ml/min、9.2ml/min、10.3ml/min、11ml/min、12ml/min、13.7ml/min、14ml/min、15ml/min、16ml/min、17ml/min、18ml/min、 19.7ml/min或20ml/min；氧气的典型但非限制性的流速为0.5l/min、 0.6l/min、0.7l/min、0.8l/min、0.9l/min、1l/min、1.1l/min、1.2l/min、 1.3l/min、1.4l/min、1.5l/min、1.6l/min、1.7l/min、1.8l/min、1.9l/min 或2l/min。

17、进一步的，所述依次串联的若干个反应模块为2-19个。

18、在本发明中，依次串联的反应模块典型单非限制性的个数例如可以为2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、 12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个或19个。

19、进一步的，所述含氧气体为氧气或空气。

20、进一步的，所述含氧气体为氧气。

21、进一步的，所述化合物2与铜盐的摩尔比为1∶(0.02-0.1)；

22、所述化合物2与配体的摩尔比为1∶(0.02-0.1)；

23、所述化合物2与有机碱的摩尔比为1∶(0.9-2)；

24、所述化合物2与有机溶剂的质量体积比为1∶(10-20)。

25、进一步的，每个反应模块均设置有外部换热器，设置外部换热器的温度为20～50℃。

26、在本发明中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为20℃、 21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、 31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、 41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃或50℃。

27、进一步的，所述反应模块为心型结构或管状结构。

28、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

29、本发明针对现有技术中采用间歇式反应制备黄体酮存在的诸多问题，提供了一种采用微通道反应器制备黄体酮的方法，通过该装置可实现含氧气体与反应原料液的高效混合，使得反应速率显著提升，反应周期大大缩短，设备安全系数高，所制得的黄体酮产物杂质低、收率高，降低了后处理成本。本发明与原规模化生产相比，设备占地小、生产过程高效、安全保障高、环境更友好。

技术特征：

1.一种黄体酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，在所述步骤(a)中的反应原料液进入微通道反应器之前，用含氧气体以一定的流速通入反应模块内进行置换。

4.根据权利要求1-3任一项所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，所述催化剂由铜盐和配体络合得到，所述铜盐选自醋酸铜、草酸铜、乙酰基丙酮铜、丙酸铜、磷酸铜或氯化铜中的一种或几种的组合；所述配体选自2，2′-联吡啶、4，4′-联吡啶、三苯基膦、1，10-邻二氮杂菲或乙二胺中的一种或几种的组合；

5.根据权利要求4所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，所述反应原料液的流速为1-20ml/min；所述含氧气体流速为0.5-2l/min。

6.根据权利要求1-3或5任一项所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，所述依次串联的若干个反应模块为2-19个。

7.根据权利要求6所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，所述含氧气体为氧气或空气。

8.根据权利要求1-3、5或7所述的合成方法，其特征在于，所述化合物2与铜盐的摩尔比为1∶(0.02-0.1)；

9.根据权利要求2、3、5或7任一项所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，每个反应模块均设置有外部换热器，设置外部换热器的温度为20～50℃。

10.根据权利要求9所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，所述反应模块为心型结构或管状结构。

技术总结
本发明提供了一种黄体酮的合成方法，涉及化学合成技术领域。黄体酮的合成方法，包括如下步骤：(a)将化合物2、催化剂和有机碱加入有机溶剂中，制成反应原料液；(b)将含氧气体和所述步骤(a)中的反应原料液分别各自以一定的流速通入微通道反应器反应，得到化合物3黄体酮。本发明针对现有技术中采用间歇式反应制备黄体酮存在的诸多问题，提供了一种采用微通道反应器制备黄体酮的方法，通过该装置可实现含氧气体与反应原料液的高效混合，使得反应速率显著提升，反应周期大大缩短，设备安全系数高，所制得的黄体酮产物杂质低、收率高。本发明与原规模化生产相比，设备占地小、生产过程高效、安全保障高、环境更友好。

技术研发人员：郭朋朋,张彦巧,王亚江,杨娣,袁翠翠,刘芳
受保护的技术使用者：天津药业研究院股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12