一种新的制备盐酸乌拉地尔的方法与流程

本发明属于医药化工，具体涉及一种新的制备盐酸乌拉地尔的方法，属于药物合成。

背景技术：

1、盐酸乌拉地尔（urapidil hydrochloride）,化学名称为6-[[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1,3-二甲基-2,4(1h,3h)嘧定二酮盐酸盐，其化学结构式为：

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3、盐酸乌拉地尔属于α受体阻滞剂，其结构为苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，具有外周和中枢双重降压作用，既有阻断突触后α1受体和外周α2受体的作用，同时还可激活中枢5-羟色胺1a受体，通过降低调节中枢的交感反馈而降血压，从而确保其降压的有效性。由于本品作用迅速并且缓和，尤其用于围手术期高血压，老年高血压危象，妊娠高血压综合征，脑出血术后恶性高血压和开胸术后患者高血压，其在临床上是治疗重症高血压的首选药物。该药1981年在德国首次上市，目前，已在30多个国家得到应用。我国于1991年批准该药进口。

4、目前，已经报道的乌拉地尔合成路线共有三条：

5、路线1（arseim forsch drug，1997，10:1895-1897）合成路线为化合物6-（3-（2-（2-甲氧基苯胺基）-乙氨基）-丙基）-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与1,2-二溴乙烷反应制备乌拉地尔。改路线副反应过多，且后处理困难，废液较多，因此不适合工业化生产。

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7、路线2（arseim forsch drug，1997，10:1895-1897）合成路线采用6-氯-1,3-二甲基-脲嘧啶和1-（3-胺-1-丙基）-4-（2-甲氧基苯基）哌嗪反应生成乌拉地尔，该法所需原料需进口且价格昂贵，后处理操作步骤多，收率低，产物纯度低。因此，不适合工业化生产。

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9、路线3在文献《中国医药工业杂志》（2000,31:294-295）中报道，该路线以6-（3-氯丙基）-1,3-二甲基脲嘧啶、1-（2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐为原料，水为溶剂，碳酸钠为缚酸剂，经加热反应合成乌拉地尔，后处理时采用在反应液中加水析出粗品，然后，经乙醇重结晶获得乌拉地尔产品。文献报道该步反应产品收率约为77%，经过我们重复实验发现，收率仅为65.7%，同时乌拉地尔产品纯度远低于药用纯度98.5%，无法达到药用级别要求。

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11、为了寻找一条环保，便于生产操作，易于后处理，且经济有效的制备方法，经过深入研究，得到一种适合工业化的生产方法。本发明旨在提高一条反应条件易控制，操作简单，环境友好的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，该制备方法所合成得到的盐酸乌拉地尔收率及纯度较高，同时符合绿色化学的理念，适合工业化生产。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种盐酸乌拉地尔的无溶剂制备方法，所述制备方法以6-（3-氯丙基）-1,3-二甲基尿嘧啶（2）和1-(2-甲氧苯基)哌嗪（3）为原料在碱性条件下，不加有机溶剂，加热反应制备盐酸乌拉地尔；本方法避免了有机溶剂的使用，后处理简化无需除掉有机溶剂，反应体积大幅缩小，反应时间大幅缩短，有利于生产。

2、本发明的技术方案为：

3、一种盐酸乌拉地尔（1）的新的制备方法，采用如下反应式进行缩合反应：

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5、其中：式（2）在碱性条件下与式（3）发生无溶剂反应，再经成盐反应得到式（1）。

6、所述的碱为三乙胺或n ,n-二异丙基乙胺或吡啶，优选n ,n-二异丙基乙胺。

7、所述反应物投料摩尔比为式（2）: 式（3）：碱＝1：1：1.5-5.0，优选1:1:2.5。

8、所述反应温度为100-140℃，优选110℃-120℃。

9、所述反应时间为2-10小时，优选2-5小时。

10、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

11、(1)本发明中式（3）熔点较低，加热条件下为溶液，在反应时可不使用有机溶剂，降低了生产成本，减少环境污染，后处理简化无需除掉有机溶剂。

12、(2)由于是无溶剂反应，反应体积大幅缩小，提高了设备生产能力。

13、(3)由于是无溶剂反应，反应物浓度提高，反应原料转化率提高，反应速率提高，反应时间大幅缩短。

14、(4)同时，所得盐酸乌拉地尔纯度及收率较高，符合工业化生产的要求。

技术特征：

1.一种新的制备盐酸乌拉地尔的方法，其特征在于，采用了如下反应进行缩合：

2. 根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，其特征在于：所述的碱为三乙胺或n ,n-二异丙基乙胺或吡啶。

3. 根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，其特征在于：反应物投料摩尔比为式（2）: 式（3）：碱＝1：1：1.5-5.0。

4.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，其特征在于：所述反应温度为100-140℃。

5.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，其特征在于：所述反应时间为2-10小时。

6. 根据权利要求2所述的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，其特征在于：所述的碱为三乙胺或n ,n-二异丙基乙胺或吡啶，优选n ,n-二异丙基乙胺。

7. 根据权利要求3所述的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，其特征在于：反应物投料摩尔比为式（2）: 式（3）：碱＝1：1：1.5-5.0，优选1:1:2.5。

8.根据权利要求4所述的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，其特征在于：所述反应温度为100-140℃，优选110℃-120℃。

9.根据权利要求5所述的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，其特征在于：所述反应时间为2-10小时，优选2-5小时。

技术总结
本发明公开了一种新的制备盐酸乌拉地尔的方法，属于药物合成技术领域。其包括如下步骤：以6‑（3‑氯丙基）‑1,3‑二甲基尿嘧啶和1‑(2‑甲氧苯基)哌嗪为原料，有机碱性物质作为缚酸剂，无溶剂条件下反应得到乌拉地尔，再经成盐得到盐酸乌拉地尔。本方法避免了有机溶剂的使用，降低了生产成本，减少环境污染，后处理简化无需除掉有机溶剂；由于是无溶剂反应，反应体积大幅缩小，提高了设备生产能力；由于是无溶剂反应，反应物浓度提高，反应原料转化率提高，反应速率提高，反应时间大幅缩短，符合工业化生产的要求。

技术研发人员：陆俊,周海权,王栋,钟健,谢福佳,王崇益,王玲
受保护的技术使用者：江苏润安制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12