一种替米沙坦中间体的制备方法与流程

本发明属于医药化工领域，涉及一种替米沙坦中间体的制备方法，具体涉及一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法。

背景技术：

1、替米沙坦(式vi)是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素ⅱ受体(atⅰ型)拮抗剂，用于治疗原发性高血压。替代血管紧张素ⅱ受体与atⅰ受体亚型(已知的血管紧张素ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在atⅰ受体位点无任何部位激动剂效应，选择性与atⅰ受体结合，该结合作用持久。对其他受体(包括at2和其它特征更少的at受体)无亲和力。

2、目前替米沙坦的主要合成路线为：

3、

4、以化合物i(化学名称：2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑)与化合物iv(r选自甲基、乙基、异丙基)反应，生成替米沙坦酯(式v)，然后水解生成替米沙坦，重结晶得到替米沙坦成品。

5、化合物i作为合成替米沙坦的重要中间体，常用的方法是以2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑(式ii)与n-甲基邻苯二胺盐酸盐(式iii)为起始物料，在多聚磷酸(ppa)或五氧化二磷存在的条件下，150℃～155℃高温环合反应得到的，合成路线如下：

6、

7、无论是采用多聚磷酸还是五氧化二磷，都会产生大量含磷废水。此外，多聚磷酸既作为溶剂又作为反应物，用量大，由于其粘度大，工业化生产中搅拌比较困难，反应后产物溶于溶液中，需要用碱中和后才能得到目标物的粗品，导致产生大量的三废；而五氧化二磷反应中会放出大量热，有冲料危险，且反应后同样需要用大量碱中和反应，三废量大。再者，不论是多聚磷酸还是五氧化二磷参与反应，一般都需要10h以上才可反应完全，反应时间长，能耗高。最后，采用聚磷酸或五氧化二磷参与反应，得到的化合物i的粗品纯度差，需要多次精制纯度方可达到99％以上，成本高、收率(≤70％)低。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对替米沙坦中间体(即2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑)现有工艺存在的问题，提供一种操作简单、反应时间短、纯度高、收率高、环境友好并适合于工业化生产的替米沙坦中间体的制备方法。

2、本发明的技术方案为：

3、一种替米沙坦中间体的制备方法，包括以下步骤：

4、步骤(1)、以大极性溶剂为反应溶剂，以2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑(式ii)和n-甲基邻苯二胺盐酸盐(式iii)为反应原料，在酰化剂存在的条件下，反应得到含化合物i的反应液；

5、步骤(2)、采用碱调节反应液的ph至5～10，析出固体，过滤，得到式i所示的替米沙坦中间体。

6、

7、步骤(1)中，所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑和n-甲基邻苯二胺盐酸盐的摩尔比为1.0:0.5～1.0:4.0，优选为1.0:1.1～1.0:4.0，进一步优选为1.0:2.0～1.0:4.0。

8、所述的大极性溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(thf)、1,4-二氧六环中的一种或几种；优选为n-甲基吡咯烷酮。

9、所述的酰化剂为有机酰卤或无机酰卤，优选为草酰氯、苯甲酰氯、氯化亚砜等。

10、所述的酰化剂与2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的摩尔比为0.8:1.0～10.0:1.0，优选为0.8:1.0～5.0:1.0，进一步优选为0.8:1.0～1.5:1.0。

11、反应温度为40℃～体系回流温度。

12、具体包括：将2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑溶于反应溶剂中，搅拌下滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温至40～60℃反应1～3h；再加入n-甲基邻苯二胺盐酸盐，在40℃～体系回流温度下反应3～4h。

13、步骤(2)中，作为进一步优选技术方案，往反应液中加入反应溶剂1～2倍体积量的水，再采用碱调节ph至5～10。水是不良溶剂，加水后碱化可以使产品析晶；若ph低于5，则会导致收率降低，若ph高于10，则会导致析出杂质。

14、所述的碱为氢氧化钠或其溶液、氢氧化钾或其溶液、碳酸钠或其溶液、碳酸钾或其溶液、碳酸氢钠或其溶液、碳酸氢钾或其溶液、氨水(含气体形式)中的一种。

15、本发明的有益效果：

16、(1)、本发明采用一条全新机理的合成反应路线，避免含磷溶剂和试剂的使用，原辅料均市场易得且便宜，且仅涉及一种有机溶剂的使用，并能回收套用，为绿色环保型工艺；

17、(2)、与现有至少为2步反应步骤或高温反应时间长达10h以上，本发明“一锅法”酰化、环合反应仅需1～4h，制造成本更低、更适合于生产；

18、(3)、本发明总摩尔收率为90％以上，纯度为99％以上，较现有工艺收率(≤70％)明显高，且无需精制即可得高纯度的目标产物，原材料成本更低，更有利该产品的市场化。

技术特征：

1.一种替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑和n-甲基邻苯二胺盐酸盐的摩尔比为1.0:0.5～1.0:4.0。

3.根据权利要求2所述的替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑和n-甲基邻苯二胺盐酸盐的摩尔比为1.0:1.1～1.0:4.0，优选为1.0:2.0～1.0:4.0。

4.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的大极性溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种；反应温度为40℃～体系回流温度。

5.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的酰化剂为有机酰卤或无机酰卤。

6.根据权利要求5所述的替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的酰化剂为草酰氯、苯甲酰氯、氯化亚砜。

7.根据权利要求1、5或6所述的替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的酰化剂与2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的摩尔比为0.8:1.0～10.0:1.0，优选为0.8:1.0～5.0:1.0，进一步优选为0.8:1.0～1.5:1.0。

8.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，将2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑溶于反应溶剂中，搅拌下滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温至40～60℃反应1～3h；再加入n-甲基邻苯二胺盐酸盐，在40℃～体系回流温度下反应3～4h。

9.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，往反应液中加入反应溶剂1～2倍体积量的水，再采用碱调节ph至5～10。

10.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠或其溶液、氢氧化钾或其溶液、碳酸钠或其溶液、碳酸钾或其溶液、碳酸氢钠或其溶液、碳酸氢钾或其溶液、氨水中的一种。

技术总结
本发明公开了一种替米沙坦中间体的制备方法，包括：以大极性溶剂为反应溶剂，以2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧酸苯并咪唑和N‑甲基邻苯二胺盐酸盐为反应原料，在酰化剂存在的条件下，反应得到含化合物I的反应液；采用碱调节反应液的pH至5～10，析出固体，过滤，得到替米沙坦中间体。本发明避免含磷溶剂和试剂的使用，原辅料均市场易得且便宜，且仅涉及一种有机溶剂的使用，并能回收套用，为绿色环保型工艺；与现有至少为2步反应步骤或高温反应时间长达10h以上，本发明“一锅法”酰化、环合反应仅需1～4h，制造成本更低、更适合于生产；本发明总摩尔收率为90％以上，纯度为99％以上。

技术研发人员：徐强,张国栋,黄双,李维思,薛谊,陈国萍
受保护的技术使用者：江苏中邦制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12