一种雷米普利中间体氮杂二环[3,3,0]辛烷-3(S)-羧酸制备方法与流程

本发明涉及雷米普利(式ⅸ)主要中间体氮杂二环[3,3,0]辛烷-3(s)-羧酸(式ⅰ)制备方法。该工艺具有收率较高、工艺简单、环境友好等特点，具有较好的产业化应用前景。

背景技术：

1、雷米普利(ramipril)为第二代长效血管紧张素转化酶抑制剂，由德国一家公司研制开发，用于治疗中轻度及原发性高血压、肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。其主要中间体为氮杂二环[3,3,0]辛烷-3(s)-羧酸，现有技术合成上述中间体所使用的方法为化学拆分分[例如de 3345355，ep 115345]或者生物转化[例如us 2009/0017509]，然而这些方法浪费了近一半的前体原料而导致能耗和资源浪费较严重。

技术实现思路

1、本发明克服了传统化学拆分从而导致的能耗和资源浪费较严重问题。本发明提供了一种雷米普利主要中间体氮杂二环[3,3,0]辛烷-3(s)-羧酸制备方法。本发明以n-酰基甘氨酸衍生物为原料，经一步或多步得到4-(烷氧基亚甲基)-2-烷基恶唑酮中间体式ⅱ；中间体式ⅱ与各种n-(1-环戊烯基)胺室温下反应得到中间体式ⅲ；中间体式ⅲ在催化量甲醇钠或乙醇钠条件下醇解生成不饱和氨基酸中间体式ⅳ；中间式ⅳ在过渡金属铑-手性膦配体络合物催化剂条件下生成对映体富集中间体式ⅴ(包括式va和式vb)；中间体式ⅴb在盐酸水溶液以及催化量钯碳条件下生成式ⅰ氮杂二环[3,3,0]辛烷-3(s)-羧酸。该工艺具有收率较高、工艺简单、环境友好等特点，具有较好的产业化应用前景，同时在原料利用上同样具有优势。

2、

3、

4、首先，本发明提供了以n-酰基甘氨酸衍生物为原料，经一步或多步得到4-(烷氧基亚甲基)-2-烷基恶唑酮中间体式ⅱ方法。

5、方法一：n-酰基甘氨酸与原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯在醋酸酐溶剂中100～130℃条件下生成中间体式ⅱ；

6、方法二：n-酰基甘氨酸可经多步得到中间体式ⅱ，首先在pocl3/dmf条件下反应生成中间体式ⅵ，随后在naoh水溶液/有机溶剂条件下室温进行水解生成中间体式ⅶ，中间体式ⅶ与硫酸二甲酯在碱作用下进行甲基化反应生成中间体式ⅱ。

7、

8、其中r1为烷基，r2为芳基或烷基；r1优选为c1～c6烷基，r2为12个c以下的芳基或者c1～c6烷基，r1进一步优选为甲基、乙基、丙基或丁基，r2进一步优选为苯基或甲基。其中，所述芳基或者苯基上可以有取代基，所述取代基为c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基或者氰基，优选为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、f、cl、br、三氟甲基、羟基、硝基或者氰基。

9、其次，本发明提供了4-(烷氧基亚甲基)-2-烷基恶唑酮中间体式ⅱ与n-(1-环戊烯基)胺室温下反应，生成中间体式ⅲ。

10、

11、其中r2如上所述，r为独立地选自为c1～c6烷基，或者r与n和另一个r连接形成五元或者六元环，所述五元环或者六元环中可以含有o。进一步地，所述五元环可以为哌啶基、吗啉基、环戊胺基或环己胺基。

12、再者，本发明提供了中间体式ⅲ在催化量烷基醇盐条件下，恶唑酮母核开环生成不饱和氨基酸中间体式ⅳ。

13、

14、其中r，r2如上所述，r3为烷基，优选为c1～c6烷基，r3优选为甲基、乙基、丙基或者丁基。

15、最重要的是，本发明提供了中间体式ⅳ在过渡金属铑-手性膦配体络合物催化剂条件下生成对映体富集的中间体式ⅴ(包括式va和式vb)

16、

17、其中r，r2，r3如上所述，所述的过渡金属-手性膦配体络合物催化剂结构为：m(l)(p*)x，其中m为rh，ru，ir；l＝1,5-环辛二烯或者2,5-降冰片二烯；所述反应介质为二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯或混合溶剂；所述的p*为手性单齿或双齿配体，x为四卤代硼酸盐。在本发明该反应中p*为r-binap，s-binap，scrp-duanphos，rcsp-duanphos，ssrr-tangphos，rrss-tangphos，duphos，或bpe。

18、作为优选，在[rh(cod)(2r,5r-me-duphos)]bf4或[rh(cod)(2s,5s-me-duphos)]bf4或[rh(cod)(2r,5r-et-duphos)]bf4或[rh(cod)(2r,5r-et-duphos)]bf4存在情况下，进行不对称氢化反应。

19、最后，本发明提供了中间体式ⅴb首先在盐酸溶液加热条件下脱去n-酰基保护基以及烯胺水解生成中间体式ⅷ，之后钯碳氢化加热加压条件生成式ⅰ氮杂二环[3,3,0]辛烷-3(s)-羧酸。

20、

21、其中r，r2，r3如上所述。

22、作为优选，中间体式ⅴ生成氮杂二环[3,3,0]辛烷-3(s)-羧酸式ⅰ反应，所选条件为中间体式ⅴ在盐酸水溶液中回流生成中间体式ⅷ，中间体式ⅷ在酸性水溶液中加入催化量钯碳进行氢化加热加压反应生成[3,3,0]辛烷-3(s)-羧酸式ⅰ。

23、

24、作为优选，中间体式ⅴ生成中间体式ⅷ反应，所选条件为盐酸水溶液，温度为60～100℃。

25、作为优选，该步骤可在极性溶剂，例如水，甲醇，乙醇和乙酸中的一种或多种，氢气压力为5～15bar，反应温度为20～80℃中进行。该步反应优选在40℃，乙酸中进行。

技术特征：

1.一种如式ⅰ所示的对映体富集的氮杂二环[3,3,0]辛烷-3(s)-羧酸合成方法

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：4-(烷氧基亚甲基)-2-烷基恶唑酮中间体式ⅱ合成方法可以为方法一或者方法二：方法一：n-酰基甘氨酸与原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯在醋酸酐溶剂中100～130℃条件下生成中间体式ⅱ；方法二：n-酰基甘氨酸可经多步得到中间体式ⅱ，首先在pocl3/dmf条件下反应生成中间体式ⅵ，随后在naoh水溶液/有机溶剂条件下进行水解生成中间体式ⅶ，中间体式ⅶ与硫酸二甲酯在碱作用下进行甲基化反应生成中间体式ⅱ。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：方法一中，n-酰基甘氨酸衍生物、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、醋酸酐摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.0～3.0；n-酰基甘氨酸衍生物优选为n-甲基甘氨酸或n-苯基甘氨酸。

4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：方法二中，n-酰基甘氨酸衍生物、pocl3、dmf摩尔比为1.0：2.0～3.0：2.0～3.0；中间体式ⅵ与naoh摩尔比为1：1.0～1.5；中间体式ⅶ、硫酸二甲酯、碱摩尔比1.0：1.0～3.0：1.0～3.0，其中碱可自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺，碳酸钾，碳酸钠中的一种或者多种。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：中间体式ⅱ与各种烯胺反应生成中间体式ⅲ，所选条件为中间体式ⅱ与烯胺摩尔比为1.0：1.0～1.5,溶剂可选自为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或者多种。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：中间体式ⅲ生成中间体式ⅳ反应，所选条件甲醇钠或乙醇钠、甲醇或乙醇回流。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：中间体式ⅳ生成中间体式ⅴ反应，所述的过渡金属-手性膦配体络合物催化剂结构为：m(l)(p*)x，其中m为rh；l＝1,5-环辛二烯；所述反应介质可以为二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯或混合溶剂；所述的p*为binap系列，scrp-duanphos，rcsp-duanphos，ssrr-tangphos，rrss-tangphos，duphos系列如me-duphos，或bpe；所述的温度为10-100℃。

8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述的催化剂为[rh(cod)(2r,5r-me-duphos)]bf4、[rh(cod)(2s,5s-me-duphos)]bf4、[rh(cod)(2r,5r-et-duphos)]bf4、[rh(cod)(2r,5r-et-duphos)]bf4。

9.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述的反应温度为20～30℃。

10.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于：氢气压力为10～50bar。

技术总结
本发明涉及雷米普利主要中间体如式Ⅰ氮杂二环[3,3,0]辛烷‑3(S)‑羧酸制备方法。以N‑酰基甘氨酸衍生物为原料，经一步或多步得到4‑(烷氧基亚甲基)‑2‑烷基恶唑酮中间体式Ⅱ；中间体式Ⅱ与各种N‑(1‑环戊烯基)胺室温下反应得到中间体式Ⅲ；中间体式Ⅲ在催化量烷基醇盐条件下醇解生成不饱和氨基酸中间体式Ⅳ；中间式Ⅳ在过渡金属铑‑手性膦配体络合物催化剂条件下生成对映体富集中间体式Ⅴ(包括式Va和式Vb)；中间体式Ⅴb在盐酸以及催化量钯碳条件下生成式Ⅰ氮杂二环[3,3,0]辛烷‑3(S)‑羧酸。该工艺具有收率较高、工艺简单、环境友好等特点，具有较好的产业化应用前景。

技术研发人员：崔孙良,周显晶
受保护的技术使用者：浙江华海药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13