1.本发明属于药物中间体的制备方法，具体涉及一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法。
背景技术：
2.2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶是一种重要的嘧啶类化合物，是诸多药物的重要中间体。尤其是合成三唑并嘧啶磺酰胺类药物双氯磺草胺等的关键中间体。目前，关于2-乙氧基-4,6-二取代嘧啶类化合物的合成，其制备一般是先制备中间体2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶，然后再经过三氯氧磷氯化，得到2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶，然后在高温160℃以上的温度条件下经氟化钾取代制得最终产品，该种制备工艺在合成过程中使用剧毒物质三氯氧磷，不利于生产操作，后处理时会产生大量的氯化氢和磷酸盐，后处理麻烦，三废高，对设备要求高。而且，生成的氯化物，经氟化钾取代时，需要很高的温度才能反应完全，工业化生产难度大。
技术实现要素：
3.针对现有技术中存在的问题，本发明设计的目的是开发一种新的合成方法，提供一种基于尿素为原料，操作简单、收率高、反应条件温和的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法。
4.本发明通过以下技术方案加以实现： 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法，包括两个步骤：步骤 a）以尿素为原料，制取乙基异脲硫酸盐后，再通过环化反应得到2-乙氧基-4，6-二羟基嘧啶；其工艺路线为：步骤b）以步骤a）制得的2-乙氧基-4，6-二羟基嘧啶为原料，与三氟甲磺酸酐反应生成带有三氟甲磺酰基的中间体，再与氟化剂反应氟化得到2-乙氧基-4，6-二氟嘧啶；其工艺路线为：。
5.进一步地，步骤a）包括以下步骤：a1）向反应釜中依次加入硫酸二乙酯及尿素升温至75-85℃，搅拌反应5-6h；a2）反应结束后，降温至25-35℃；a3） 向上述反应体系中加入甲醇搅拌溶清，然后降温至-5℃-5℃，再向反应釜中
加入液体甲醇钠，继续搅拌0.5-1h；a4）随后向反应釜中加入丙二酸二乙酯，于20-25℃的温度条件下，搅拌反应6-7h；a5）反应结束后，升温减压回收甲醇和乙醇，再加入水将所得固体溶解；a6）利用酸性溶液调节ph值至2-3，产生白色固定，固液分离后对固相水洗、干燥，得到2-乙氧基-4,6二羟基嘧啶。
6.进一步地，尿素、硫酸二乙酯和丙二酸二乙酯的质量比为1:2.1～3:2.2～2.6，酸性溶液为盐酸溶液。
7.进一步地，步骤b）包括以下步骤:b1）将步骤a）制得2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶及二氯甲烷、三乙胺加入到反应釜中，搅拌溶解；b2）冷却至0-5℃，向反应釜中加入三氟甲磺酸酐，搅拌反应0.5-1h；b3）随后升温至25-35℃，保持该温度条件下搅拌10-11h；b4）反应结束后，向反应釜中加水进行分层，水相用二氯甲烷萃取至少一次，合并有机相；b5）有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后蒸馏浓缩回收二氯甲烷和三乙胺，得淡黄色油状物；b6）向淡黄色油状物中加入dmf溶解，再加入氟化剂，于60-70℃的温度条件下，搅拌反应2-3h；b7）反应结束后，先减压蒸馏得dmf和产品的混合物，再经精馏分离dmf和产品，制得2-乙氧基-4,6二氟嘧啶。
8.进一步地，2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶、三氟甲磺酸酐和氟化剂的质量比为1:2.2～2.8:0.8～1.2，氟化剂为氟化钾。
9.进一步地，在步骤b6）和步骤b7）中，dmf溶解后的混合溶液中还加入有硫酸钡粉末，所述硫酸钡粉末在反应完成后且减压蒸馏前，通过过滤与反应液分离，分离后的硫酸钡粉末经至少一次dmf溶剂洗涤，洗涤后的溶剂与反应液混合。
10.本发明采用尿素为初始原料，经一锅两步法制得中间体2-乙氧基-4，6-二羟基嘧啶，中间无需分离纯化，操作简单，收率稳定，原料转化率高，中间体制备成品时，利用三氟甲磺酰基易分离的性质，活化成酯，然后经氟化钾低温取代，经一锅两步法制得产品。
具体实施方式
11.以下结合实施例对本发明做进一步详细说明，以便更好地理解本技术方案。
12.实施例1:2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备（1）向反应釜中加入45kg硫酸二乙酯，然后再加入20kg 尿素，升温至75-85℃；（2）在75-85℃搅拌反应5-6 小时；（3）反应结束，降温至25-35℃；（4）向上述体系加入70kg 甲醇搅拌溶清，然后降温至-5℃-5℃；（5）向反应釜中缓慢加入120kg液体甲醇钠。加完后，继续搅拌0.5-1h；（6）然后向反应釜中加入45kg 丙二酸二乙酯，加完后升温到20-25℃，搅拌反6-7h；
（7）反应结束后，升温减压回收甲醇和乙醇；（8）蒸馏结束，向反应釜内加入280kg饮用水，将所得固体溶解；（9）向反应釜中加入盐酸，调节ph=2-3，会有大量白色产品生成；（10）放料离心，水洗，然后干燥，得白色产品44.5kg，收率85.6%,，纯度99.0%。
13.实施例2：2-乙氧基嘧啶-4,6-二基双（2,2,2-三氟乙酸酯）合成（1）将140kg 二氯甲烷和31kg2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶加入到反应釜中，然后加入60kg 三乙胺，搅拌溶解；（2）冷却至0-5℃，向反应釜中加入67.7kg 三氟甲磺酸酐，在0-5℃搅拌反应0.5-1h；（3）升温至25-35℃，搅拌反应10-11h；（4）反应结束后，向反应釜中加入70kg水，分层。水相再用20kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相；（5）有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，水洗涤，然后蒸馏浓缩回收二氯甲烷和三乙胺，得淡黄色油状物。
14.实施例3：2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶合成（1）向上步所得的油状物中加入120kg dmf，然后加入26.5kg 无水氟化钾（粉末状），加热至60～70℃，搅拌反应2～3h；（2）检测原料反应结束后（≤0.5%），先减压蒸馏得dmf和产品的混合物；（3）混合物再经精馏分离dmf和产品，最后得27.4kg产品，收率86.2%，纯度99.3%。
技术特征：
1.一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：a）以尿素为原料，制取乙基异脲硫酸盐后，再通过环化反应得到2-乙氧基-4，6-二羟基嘧啶；b）以步骤a）制得的2-乙氧基-4，6-二羟基嘧啶为原料，与三氟甲磺酸酐反应生成带有三氟甲磺酰基的中间体，再与氟化剂反应氟化得到2-乙氧基-4，6-二氟嘧啶。2.如权利要求1所述的一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法，其特征在于步骤a）包括以下步骤：a1）向反应釜中依次加入硫酸二乙酯及尿素升温至75-85℃，搅拌反应5-6h；a2）反应结束后，降温至25-35℃；a3） 向上述反应体系中加入甲醇搅拌溶清，然后降温至-5℃-5℃，再向反应釜中加入液体甲醇钠，继续搅拌0.5-1h；a4）随后向反应釜中加入丙二酸二乙酯，于20-25℃的温度条件下，搅拌反应6-7h；a5）反应结束后，升温减压回收甲醇和乙醇，再加入水将所得固体溶解；a6）利用酸性溶液调节ph值至2-3，产生白色固定，固液分离后对固相水洗、干燥，得到2-乙氧基-4,6二羟基嘧啶。3.如权利要求2所述的一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法，其特征在于尿素、硫酸二乙酯和丙二酸二乙酯的质量比为1:2.1～3:2.2～2.6。4.如权利要求2所述的一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法，其特征在于酸性溶液为盐酸溶液。5.如权利要求1所述的一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法，其特征在于步骤b）包括以下步骤:b1）将步骤a）制得2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶及二氯甲烷、三乙胺加入到反应釜中，搅拌溶解；b2）冷却至0-5℃，向反应釜中加入三氟甲磺酸酐，搅拌反应0.5-1h；b3）随后升温至25-35℃，保持该温度条件下搅拌10-11h；b4）反应结束后，向反应釜中加水进行分层，水相用二氯甲烷萃取至少一次，合并有机相；b5）有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后蒸馏浓缩回收二氯甲烷和三乙胺，得淡黄色油状物；b6）向淡黄色油状物中加入dmf溶解，再加入氟化剂，于60-70℃的温度条件下，搅拌反应2-3h；b7）反应结束后，先减压蒸馏得dmf和产品的混合物，再经精馏分离dmf和产品，制得2-乙氧基-4,6二氟嘧啶。6.如权利要求5所述的一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法，其特征在于2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶、三氟甲磺酸酐和氟化剂的质量比为1:2.2～2.8:0.8～1.2。7.如权利要求5所述的一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法，其特征在于所述氟化剂为氟化钾。8.如权利要求5所述的一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法，其特征在于在步骤b6）和步骤b7）中，dmf溶解后的混合溶液中还加入有硫酸钡粉末，所述硫酸钡粉末在反应完
成后且减压蒸馏前，通过过滤与反应液分离，分离后的硫酸钡粉末经至少一次dmf溶剂洗涤，洗涤后的溶剂与反应液混合。
技术总结
本发明公开了一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法，包括以下步骤：A）以尿素为原料，制取乙基异脲硫酸盐后，再通过环化反应得到2-乙氧基-4，6-二羟基嘧啶；B）以步骤A）制得的2-乙氧基-4，6-二羟基嘧啶为原料，与三氟甲磺酸酐反应生成带有三氟甲磺酰基的中间体，再与氟化剂反应氟化得到2-乙氧基-4，6-二氟嘧啶。本发明采用尿素为初始原料，经一锅两步法制得中间体2-乙氧基-4，6-二羟基嘧啶，中间无需分离纯化，操作简单，收率稳定，原料转化率高，中间体制备成品时，利用三氟甲磺酰基易分离的性质，活化成酯，然后经氟化钾低温取代，经一锅两步法制得产品。法制得产品。
技术研发人员：王焕挺 陈阿明 何建兵 郑小兵 李明
受保护的技术使用者：浙江伟锋药业有限公司
技术研发日：2021.12.15
技术公布日：2022/4/1