一种聚合物微球及其制备方法与流程

本发明涉及微球，特别涉及一种聚合物微球及其制备方法。

背景技术：

1、聚合物微球是一种性能优良的新型功能材料，具有良好的表面效应、生物相容性、功能基团等特性，制备方法包括：乳液聚合、悬浮聚合、沉淀聚合及分散聚合等。

2、聚合物微球由于其多级结构、组成和尺寸可调节等优点，广泛被应用于药物递送、环保、储能、分离纯化等多个领域。

3、现有聚合物微球主要分为不降解微球和可降解微球。不降解微球主要以聚乙烯醇、聚乙二醇、丙烯酸酯等为骨架材料，通过交联剂交联聚合生成微球。可降解微球的合成原料分为天然材料和合成材料。以天然原料生产的可降解微球在降解过程中会逐步降解为小分子物质，再经人体代谢排出体外；而以合成原料生成的可降解微球，由于主链不可降解性，在降解过程中会产生大分子长链，如果不对大分子长链分子量进行控制，则存在降解的大分子长链无法被代谢排出的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种聚合物微球及其制备方法，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。

2、第一方面，本发明提供的一种聚合物微球，所述聚合物微球通过将分散性溶液加入到连续相溶液，搅拌分散后发生聚合制得。

3、在某些实施方案中，分散性溶液的制备方法为：将单体、交联剂、电荷调节剂、引发剂加入分散性溶剂中，搅拌溶解形成分散相溶液。

4、其中：分散聚合体系在开始时为均相体系，聚合过程首先由引发剂引发单体聚合，当聚合物链超过临界长度后，便从溶剂中沉析出形成核，接着多个核相互聚集形成稳定生长的微球，直至单体消耗完全，反应结束。

5、在某些实施方案中，连续相溶液的制备方法为：将连续相溶剂加入到容器中制备而成；所述连续相溶剂包括但不限于液体石蜡、石油醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正己烷中的一种或多种。

6、第二方面，制备聚合物微球的方法，其特征在于，包括以下步骤：

7、s1、将连续相溶剂加入到容器中；

8、s2、将单体、交联剂、电荷调节剂、引发剂加入分散性溶剂中，搅拌溶解形成分散相溶液；

9、s3、将所述分散性溶液加入到连续相溶液，搅拌分散后发生聚合，从而制得所述聚合物微球。

10、在某些实施方案中，还包括对微球进行后处理步骤，后处理步骤包括对微球进行清洗、分筛、灌装和干燥。

11、在某些实施方案中，单体包括但不限于丙烯酸酯类单体、丙烯酰胺类单体、环烯酮缩醛单体中的一种或几种。

12、其中：环烯酮缩醛单体简称cka。

13、在某些实施方案中，丙烯酸酯类单体包括但不限于丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、羟甲基丙烯酸乙酯中的一种或多种。

14、在某些实施方案中，丙烯酰胺类单体包括但不限于丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、异丙基丙烯酰胺中的一种或多种。

15、在某些实施方案中，环烯酮缩醛单体包括但不限于2-亚甲基-1,3-二氧七环、2-亚甲基-1,3-二氧五环、2-亚甲基-4-苯基-1,3-二氧五环、2,4-二亚甲基-1,3-二氧五环、2-亚甲基-4-己基-1,3-二氧五环、2,5-二亚甲基-1,3-二氧六环、2-亚甲基-1,3-二氧六环、4,7-二甲基-2-亚甲基-1,3-二氧七环、5，6-苯并-2-亚甲基-1,3-二氧七环、4-苯基-2-亚烯丙基-1,3-二氧五环、2-亚乙基-4-甲基-1,3-二氧五环、2-亚乙基-1,3-二氧六环中的一种或多种。

16、其中：通过在聚合单体中加入环烯酮缩醛单体，即在主链中加入可降解的位点，从而可以控制主链降解的长度。因此，本发明能够制得一种主链降解单元可控的聚合物微球，实现主链降解分子量可控的效果。

17、在某些实施方案中，交联剂包括但不限于聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇二丙烯酸酯、聚丙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯二丙烯酸酯、聚乙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯二丙烯酸酯、聚乳酸乙醇酸-聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸二丙烯酸酯、n,n-亚甲基双丙烯酰胺、双(2-甲基烯丙基)碳酸酯、二甘醇双烯丙基碳酸酯、n,n'双(丙烯酰)胱胺、双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫中的一种或多种。

18、其中：通过在制备过程中加入交联剂，进而使得制得的聚合物微球中有交联剂形成的交联键，赋予了微球良好的弹性和收缩性。也就是说，当微球遭受外力作用时会发生变形，但不会破裂，并且在外力撤掉后，又能恢复原状。

19、在某些实施方案中，电荷调节剂包括但不限于负电荷调节剂、正电荷调节剂、两性离子调节剂中的一种或多种。

20、在某些实施方案中，负电荷调节剂包括但不限于2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、甲基丙烯酸钠、3-甲基丙烯酸磺丙酯钾盐、对苯乙烯磺酸钠、甲基丙烯磺酸钠中的一种或多种。

21、在某些实施方案中，正电荷调节剂包括但不限氯化三甲基乙烯基苄基铵、二烯丙基二甲基氯化铵、2-(二乙氨基)甲基丙烯酸乙酯、n-(2-氨基乙基)丙烯酰胺盐酸盐、2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯中的一种或多种。

22、在某些实施方案中，两性离子调节剂包括但不限于2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵中的一种或多种。

23、在某些实施方案中，分散性溶剂包括但不限于去离子水、dmso、dmf、nmp中的一种或多种。

24、在某些实施方案中，步骤s3中还加入了催化剂，催化剂包括但不限于四甲基乙二胺、三乙胺中的一种或多种；引发剂包括但不限于过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈中的一种或多种。

25、在某些实施方案中，催化剂选自四甲基乙二胺。

26、其中：引发剂与催化剂组成引发体系，优选引发剂为过硫酸盐，优选催化剂为四甲基乙二胺。单独的过硫酸盐能分解产生自由基，再引发聚合反应，但是反应速度比较慢。所以通过加入催化剂四甲基乙二胺催化加速过硫酸盐产生自由基，从而加速引发聚合。

27、在某些实施方案中，单体、交联剂、电荷调节剂、引发剂的质量比为100：(1～40)：(1～50)：(0.1～5)。

28、其中：以实验基本配方为基础，保持其他组分用量不变，改变交联剂的用量，通过选择不同的交联剂和控制交联剂的用量来调节降解周期。

29、在某些实施方案中，催化剂与引发剂的质量比为0～2。

30、第三方面，上述聚合物微球在药物中的应用，其中药物包括但不限于盐酸阿霉素、伊利替康、甲氨蝶呤、培美曲塞中的一种或多种。

31、有益效果：本发明制备的一种主链降解单元可控的聚合物微球降解周期可控，可在7d-180d内降解；其次，该聚合物微球具有良好的弹性和伸缩性，该微球压缩形变能够达到50％以上；最后，本发明的聚合物微球粒径均一可控，分散性良好，微球粒径范围能够保持在30-1000um之间。

技术特征：

1.一种聚合物微球，其特征在于，所述聚合物微球通过将分散性溶液加入到连续相溶液，搅拌分散后发生聚合制得。

2.根据权利要求1所述的一种聚合物微球，其特征在于，所述分散性溶液的制备方法为：将单体、交联剂、电荷调节剂、引发剂加入分散性溶剂中，搅拌溶解形成分散相溶液。

3.根据权利要求2所述的一种聚合物微球，其特征在于，所述连续相溶液的制备方法为：将连续相溶剂加入到容器中制备而成；所述连续相溶剂包括但不限于液体石蜡、石油醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正己烷中的一种或多种。

4.制备权利要求1至3中任一权利要求1所述的聚合物微球的方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述单体包括但不限于丙烯酸酯类单体、丙烯酰胺类单体、环烯酮缩醛单体中的一种或几种，优选所述丙烯酸酯类单体包括但不限于丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、羟甲基丙烯酸乙酯中的一种或多种，优选所述丙烯酰胺类单体包括但不限于丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、异丙基丙烯酰胺中的一种或多种，优选所述环烯酮缩醛单体包括但不限于2-亚甲基-1,3-二氧七环、2-亚甲基-1,3-二氧五环、2-亚甲基-4-苯基-1,3-二氧五环、2,4-二亚甲基-1,3-二氧五环、2-亚甲基-4-己基-1,3-二氧五环、2,5-二亚甲基-1,3-二氧六环、2-亚甲基-1,3-二氧六环、4,7-二甲基-2-亚甲基-1,3-二氧七环、5，6-苯并-2-亚甲基-1,3-二氧七环、4-苯基-2-亚烯丙基-1,3-二氧五环、2-亚乙基-4-甲基-1,3-二氧五环、2-亚乙基-1,3-二氧六环中的一种或多种；所述交联剂包括但不限于聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇二丙烯酸酯、聚丙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯二丙烯酸酯、聚乙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯二丙烯酸酯、聚乳酸乙醇酸-聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸二丙烯酸酯、n,n-亚甲基双丙烯酰胺、双(2-甲基烯丙基)碳酸酯、二甘醇双烯丙基碳酸酯、n,n'双(丙烯酰)胱胺、双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫中的一种或多种；所述电荷调节剂包括但不限于负电荷调节剂、正电荷调节剂、两性离子调节剂中的一种或多种，优选所述负电荷调节剂包括但不限于2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、甲基丙烯酸钠、3-甲基丙烯酸磺丙酯钾盐、对苯乙烯磺酸钠、甲基丙烯磺酸钠中的一种或多种，优选所述正电荷调节剂包括但不限氯化三甲基乙烯基苄基铵、二烯丙基二甲基氯化铵、2-(二乙氨基)甲基丙烯酸乙酯、n-(2-氨基乙基)丙烯酰胺盐酸盐、2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯中的一种或多种，优选所述两性离子调节剂包括但不限于2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵中的一种或多种；所述分散性溶剂包括但不限于去离子水、dmso、dmf、nmp中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的聚合物微球的制备方法，其特征在于，步骤s3中还加入了催化剂，所述催化剂包括但不限于四甲基乙二胺、三乙胺中的一种或多种；所述引发剂包括但不限于过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈中的一种或多种。

7.根据权利要求4所述的聚合物微球的制备方法，其特征在于，单体、交联剂、电荷调节剂、引发剂的质量比为100：(1～40)：(1～50)：(0.1～5)。

8.根据权利要求6所述的聚合物微球的制备方法，其特征在于，催化剂与引发剂的质量比为0～2。

9.权利要求1至3中任一权利要求所述的聚合物微球或由权利要求4至9中任一权利要求所述的制备方法制得的聚合物微球在药物中的应用，其特征在于，所述药物包括但不限于盐酸阿霉素、伊利替康、甲氨蝶呤、培美曲塞中的一种或多种。

技术总结
本发明公开了一种聚合物微球的制备方法，包括以下步骤：(1)首先将连续相溶剂加入到容器中；(2)将单体、交联剂、电荷调节剂、引发剂加入分散性溶剂中，搅拌溶解形成分散相溶液；(3)将分散相溶液加入到连续相溶液中，搅拌分散，加入催化剂，通过聚合反应生成微球；(4)对微球进行清洗、分筛、灌装、干燥得到微球产品。本发明制备的一种主链降解单元可控的聚合物微球降解周期可控，可在7d‑180d内降解；其次，该聚合物微球具有良好的弹性和伸缩性，该微球压缩形变能够达到50％以上；最后，本发明的聚合物微球粒径均一可控，分散性良好，微球粒径范围能够保持在30‑1000um之间。

技术研发人员：郭平
受保护的技术使用者：苏州浩微生物医疗科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15