一种艾曲波帕新晶型及其制备方法与流程

本发明属于化学药物领域，特别涉及艾曲波帕新晶型。

背景技术：

1、艾曲泊帕，(z)-3’-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4h-吡唑-4-亚基)肼基)-2’-羟基联苯-3-羧酸，其化学结构如下：

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3、艾曲泊帕二乙醇胺盐是第一个口服治疗itp的药物，为人类血小板生成素的非肽类小分子受体激动剂，结合于骨髓巨核细胞上tpo受体的跨膜区，引起细胞质的酪氨酸激酶janus2(jak2)和酪氨酸激酶2(tyk2)的活化，随后引起信号传导与转录活化因子5(stat5),mapk,pi3k激酶磷酸化，诱导巨核细胞从骨髓细胞的繁殖和分化，刺激血小板生成。该药主要用于对糖皮质激素类药物、免疫球蛋白药物或接受脾切除术后效果不理想的慢性免疫性血小板减少性紫癜患者，其化学结构如下。

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5、目前，专利wo0189457公开了式(i)化合物的制备方法，专利us7795293公开了式(ii)化合物的制备方法。

6、专利wo2010114943公开了式(i)化合物的多晶型，包括无水晶型，水合物晶型，四氢呋喃溶剂合物。尚无其他制药公司公开式(i)化合物的多晶型。

7、发明人在研究过程中发现，式(i)化合物采用冰醋酸进行纯化，由于冰醋酸沸点较高，干燥时不宜除去，并且残留的冰醋酸会与下一步成盐反应的配体乙醇胺反应，不利于式(ii)化合物的制备。

8、经过长期深入研究，发明人意外地发现了式(i)化合物的新晶型。其化学纯度高，收率高，易于制备，适合工业化生产，晶型稳定性好，易于储存。2-甲基四氢呋喃属于三类溶剂，溶残限度高，没有使用高沸点溶剂及二类溶剂(四氢呋喃)，更有利于式(ii)化合物的制备，对未来该药物的工艺开发和优化具有重要的意义。

技术实现思路

1、本发明提供了式(i)化合物的晶型及其制备方法。所述的式(i)化合物的结构式为：

2、本发明的一个目的是，提供式(i)化合物的晶型命名为晶型a。

3、本发明提供的晶型a，其特征在于，其x-射线粉末衍射图在2θ值为6.3°±0.2°、14.0°±0.2°、24.7°±0.2°处具有特征峰。

4、进一步地，本发明提供的晶型a，其特征还在于，其x-射线粉末衍射图还包括在2θ值为10.6°±0.2°、12.7°±0.2°、20.8°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。

5、更进一步地，本发明提供的晶型a，其特征还在于，其x-射线粉末衍射图在2θ值为10.6°±0.2°、12.7°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。

6、进一步地，本发明通过的晶型a，其特征还在于，其x-射线粉末衍射图还包括在2θ值为11.2°±0.2°、15.0°±0.2°、15.9°±0.2°、19.5°±0.2°中的一处或两处或三处或四处具有特征峰。更进一步地，本发明提供的晶型a，其特征还在于，其x-射线粉末衍射图在2θ值为11.2°±0.2°、15.0°±0.2°、15.9°±0.2°、19.5°±0.2°处具有特征峰。

7、优先的，本发明提供的晶型a，其x-射线粉末衍射图包括在2θ值为6.3°±0.2°、14.0°±0.2°、24.7°±0.2°、10.6°±0.2°、12.7°±0.2°、20.8°±0.2°、11.2°±0.2°、15.0°±0.2°、15.9°±0.2°、19.5°±0.2°处具有特征峰。

8、更进一步的，本发明提供的晶型a，其特征还在于，其x-射线粉末衍射图基本如图1所示。

9、本发明提供的晶型a，其特征还在于，当进行差示扫描量热分析时，加热至130℃附近开始出现第一个吸热峰，继续加热至197℃附近出现一个小放热峰，继续加热至248℃附近开始出现第二个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

10、本发明提供的晶型a，其特征还在于，当进行热重分析时，加热至180℃，具有约16％的重量损失，其热重分析图基本如图3所示。

11、本发明的另一个目的是提供晶型a的制备方法，其特征在于，式(i)化合物加入到一种或多种选自以下的溶剂体系中：醚类的单一体系，或醚类和醇类的混合体系，或醚类、醇类和水的混合体系，通过加热降温结晶制得。

12、更进一步的，所述醚类溶剂优选2-甲基四氢呋喃，所述醇类溶剂优选甲醇，乙醇，异丙醇。

13、在一些实施例中方法为取艾曲泊帕化合物，在2-甲基四氢呋喃或含有醇溶剂环境下升温回流1h，降温至0℃析晶过夜，抽滤，滤饼于50℃干燥。

14、在一些实施例中方法为上述醇溶剂为甲醇、异丙醇、无水乙醇或95％乙醇中任意一种。

15、在一些实施例中艾曲波帕晶型a的制备方法，所述方法为取艾曲泊帕化合物100g，2-甲基四氢呋喃750ml，甲醇750ml升温回流1h，降温至0℃析晶过夜，抽滤，滤饼于50℃干燥过夜。

技术特征：

1.一种艾曲波帕晶型a，其特征在于，所述艾曲波帕晶型a其x-射线粉末衍射图在2θ值为6.3º±0.2º、14.0º±0.2º、24.7º±0.2º处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的艾曲波帕晶型a，其特征在于，所述艾曲波帕晶型a其x-射线粉末衍射图还包括在2θ值为10.6º±0.2º、12.7º±0.2º、20.8º±0.2º中的一处或两处或三处具有特征峰。

3.根据权利要求2所述的艾曲波帕晶型a，其特征在于，所述其x-射线粉末衍射图还包括在2θ值为10.6º±0.2º、12.7º±0.2º、20.8º±0.2º处具有特征峰。

4.根据权利要求3所述的艾曲波帕晶型a，其特征在于，所述艾曲波帕晶型a其x-射线粉末衍射图还包括在2θ值为11.2º±0.2º、15.0º±0.2º、15.9º±0.2º、19.5º±0.2º中的一处或两处或三处或四处具有特征峰。

5.根据权利要求4所述的艾曲波帕晶型a，其特征在于，所述艾曲波帕晶型a其x-射线粉末衍射图在2θ值为11.2º±0.2º、15.0º±0.2º、15.9º±0.2º、19.5º±0.2º处具有特征峰。

6.根据权利要求5所述的艾曲波帕晶型a，其特征在于，所述艾曲波帕晶型a其x-射线粉末衍射图包括在2θ值为6.3º±0.2º、14.0º±0.2º、24.7º±0.2º、10.6º±0.2º、12.7º±0.2º、20.8º±0.2º、11.2º±0.2º、15.0º±0.2º、15.9º±0.2º、19.5º±0.2º处具有特征峰。

7.权利要求1至6所述的艾曲波帕晶型a的制备方法，其特征在于，所述制备方法为取艾曲泊帕化合物加入到醚类的单一体系，或醚类和醇类的混合体系，或醚类、醇类和水的混合体系中任意一种，通过加热降温结晶制得。

8.根据权利要求7所述的艾曲波帕晶型a的制备方法，其特征在于，所述方法为取艾曲泊帕化合物，在2-甲基四氢呋喃或含有醇溶剂环境下升温回流1 h，降温至0℃析晶过夜，抽滤，滤饼于50℃干燥。

9.根据权利要求8所述的艾曲波帕晶型a的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇、异丙醇、无水乙醇或95%乙醇中任意一种。

10.根据权利要求9所述的艾曲波帕晶型a的制备方法，其特征在于，所述方法为取艾曲泊帕化合物100 g，2-甲基四氢呋喃750 ml，甲醇750 ml升温回流1 h，降温至0℃析晶过夜，抽滤，滤饼于50℃干燥过夜。

技术总结
本发明经过长期深入研究，发现了式（I）化合物的新晶型，其化学纯度高，收率高，易于制备，适合工业化生产，晶型稳定性好，易于储存。2‑甲基四氢呋喃属于三类溶剂，溶残限度高，没有使用高沸点溶剂及二类溶剂（四氢呋喃），更有利于式（II）化合物的制备，对未来该药物的工艺开发和优化具有重要的意义。

技术研发人员：初虹,罗勇
受保护的技术使用者：苏州特瑞药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13