一种D-甘露糖的合成方法与流程

本发明属于医药合成，更为具体的说涉及一种d-甘露糖的合成方法。

背景技术：

1、18f-fdg即氟代脱氧葡萄糖，是2-脱氧葡萄糖的氟代衍生物。18f-fdg作为一种葡萄糖类似物，可参与体内的葡萄糖代谢，被脑、肾脏以及癌细胞等葡萄糖高利用率细胞所摄取。在此类细胞内，磷酸化过程将会阻止葡萄糖以原有的完整形式从细胞中释放出来。在放射性衰变之前，18f-fdg磷酸化所形成的18f-fdg-6-磷酸由于缺失2位氧无法进行后续糖酵解，在细胞内无法继续代谢。因此，18f-fdg的分布情况就会很好地反映体内细胞对葡萄糖的摄取和磷酸化的分布情况。18f-fdg是最重要的影像学检查pet/ct最常用的显像剂，可用于评估心脏、肺脏以及脑部的葡萄糖代谢状况，同时在肿瘤成像方面，可用于癌症的诊断、分期和治疗监测。大多数类型的恶性肿瘤细胞代谢活跃，葡萄糖代谢水平远高于正常的组织，这就使得18f-fdg大量分布于肿瘤细胞中。临床上可通过18f-fdg-pet/ct了解肿瘤代谢信息，获得准确的解剖定位，对疾病的治疗方案、手术及放化疗方案的制定都有极为重要的意义。

2、18f-fdg合成所需关键前体为三氟甘露糖，三氟甘露糖通过d-甘露糖制备。目前，d-甘露糖的来源主要有植物提取法、化学合成法和生物转化法：(1)植物提取法从木材、棕榈果等原料中提取，其生产过程需要高温和高浓度的酸/碱等溶剂，容易造成环境污染，并且此法需要大量植物，生产制备受地域、季节影响较大；(2)化学合成法制备d-甘露糖常用钼酸盐催化d-葡萄糖进行差相异构反应来实现，但此法必须严格控制酸的加工浓度和温度，由于无机催化剂对底物的特异性较差，往往伴随许多副产物的产生，分离困难，因此仍有许多工艺方面的挑战需要克服；此外还可以使用d-甘露醇为原料通过铬酸催化氧化制备获得，但由于d-甘露醇含有两个伯羟基，在过程中纯化分离挑战大，所得产物的产率不高；(3)生物转化法是利用微生物发酵或某些异构酶来实现单糖或多糖到d-甘露糖的转化的过程，但目前报道中使用的异构酶的催化效率不高，且产物中可能会出现大量副产物。

3、专利cn201910202196.5中提出一种d-甘露糖的合成方法，d-甘露醇经过硅醚保护、羟基保护、脱除一个硅醚、氧化、脱保护得到d-甘露糖，但在脱除硅醚保护基过程会约产生50％脱除一个硅醚保护基的主产物和5％脱除两个硅醚保护基的副产物、45％未反应的原料，造成该步骤提纯操作难度大；且终产物d-甘露糖收率较低(30～35％)，生产成本较高。因此，迫切需要进一步优化工艺，提高d-甘露糖的产量，简化操作难度，降低生产成本。

4、鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对上述现有技术问题，旨在提出一种适合工业化合成d-甘露糖的方法。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

3、一种d-甘露糖的合成方法，该方法的合成路线如下：

4、

5、其中，r为bn、ac、bz。

6、该方法包括如下步骤：

7、第一步反应中，d-甘露醇与tbdmscl反应，得到化合物ⅰ。

8、进一步地，在第一步反应中，d-甘露醇在咪唑的催化作用下，与tbdmscl反应制得化合物ⅰ；反应温度为-10～30℃，优选反应温度为-10～0℃；所述的反应溶剂为dmf或dmf-甲苯混合溶液，优选反应溶剂为dmf；所述的d-甘露醇：tbdmscl：咪唑的摩尔比为1：1～3：1～3，优选d-甘露醇：tbdmscl：咪唑的摩尔比为1：2～2.5：2～2.5。

9、第二步反应中，对化合物ⅰ中的所有羟基进行保护，得到化合物ⅱ。

10、进一步地，在第二步反应中，所述羟基保护试剂选自bnbr、乙酸酐、bzcl中的任意一种，优选羟基保护试剂为bnbr；所述的反应温度为-10～30℃。

11、第三步反应中，脱除化合物ⅱ中的两个硅醚保护基，得到化合物ⅲ。

12、进一步地，在第三步反应中，使用四丁基氟化铵脱除化合物ⅱ中的两个硅醚保护基；反应溶剂为thf；反应温度为0～30℃。

13、第四步反应中，将两侧伯羟基氧化为醛基，得到双醛化合物iv。

14、进一步地，在第四步反应中，氧化剂选自dmso-草酰氯体系、pcc或pdc中的任意一种，优选氧化剂为二甲亚砜dmso-草酰氯体系；反应溶剂为二氯甲烷。

15、第五步反应中，脱除所有羟基保护基，得到的中间体自身发生羟醛缩合反应，得化合物v。

16、进一步地，在第五步反应中，所述羟基保护基为bn时，使用pd/c加氢脱保护基；所述羟基保护基为bz时，使用甲醇钠/甲醇溶液脱保护基；所述羟基保护基为ac时，使用k2co3脱保护基；反应温度为0～30℃。

17、第六步反应中，还原醛基，得产物d-甘露糖。

18、进一步地，在第六步反应中，还原剂选自lialh4、nabh4、kbh4或硼烷还原体系中的任意一种，优选还原剂为nabh4；反应溶剂为甲醇或thf；反应温度0～60℃。

19、本发明的有益效果：

20、本发明公开了一种全新的d-甘露糖合成方法。相对现有技术cn201910202196.5第三步反应脱除一个硅醚保护基的技术方案(总收率30～35％)，本发明在第三步反应中直接脱除两个硅醚保护基，该步收率达到85％左右，大幅度提高了整个合成路线的总收率(50～60％)。同时该步反应无需提纯，可直接投入下步反应，极大地简化了操作流程，降低合成难度。本发明提供的d-甘露糖合成方法反应条件温和，适合工业化生产。

技术特征：

1.一种d-甘露糖的合成方法，其特征在于，所述合成路线为：

2.根据权利要求1所述d-甘露糖的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述d-甘露糖的合成方法，其特征在于，在第一步反应中，d-甘露醇在咪唑催化作用下与tbdmscl反应。

4.根据权利要求2所述d-甘露糖的合成方法，其特征在于，在第二步反应中，羟基保护试剂选自溴化苄(bnbr)、乙酸酐、苯甲酰氯(bzcl)中的任意一种。

5.根据权利要求2所述的合成d-甘露糖的合成方法，其特征在于，在第三步反应中，使用四丁基氟化铵(tbaf)脱除化合物ⅱ中两个硅醚保护基。

6.根据权利要求2所述d-甘露糖的合成方法，其特征在于，在第四步反应中，氧化剂选自二甲亚砜(dmso)-草酰氯体系、氯铬酸吡啶盐(pcc)或重铬酸吡啶盐(pdc)中的任意一种。

7.根据权利要求2所述d-甘露糖的合成方法，其特征在于，在第六步反应中，还原剂选自lialh4、nabh4、kbh4或硼烷还原体系中的任意一种。

技术总结
本发明属于医药合成技术领域，特别是涉及一种全新的D‑甘露糖合成方法，本发明以D‑甘露醇为原料，先通过TBDMSCl对末端两个伯羟基进行保护，再通过苄基或酰基对剩余四个仲羟基进行保护，随后脱除两个伯羟基硅醚保护基，经氧化后，脱除所有羟基保护基，最后还原醛基得到D‑甘露糖。该法反应温和，合成收率大幅提高，操作简便，适合工业化大规模生产。

技术研发人员：徐建锋,戴娟,王正,罗志刚
受保护的技术使用者：南京江原安迪科正电子研究发展有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13