氮杂环丁烷环状脲的制作方法

背景技术：

1、肿瘤坏死因子α(tnf-α)诱导的nf-κb活化在免疫系统和炎症反应中起核心作用。受体相互作用蛋白1(rip1)是一种多功能信号转导物，其参与介导核因子κb(nf-κb)活化、细胞凋亡(apoptosis)和细胞坏死性凋亡(necroptosis)。rip1的激酶活性与介导细胞坏死性凋亡(necroptosis)密切相关，这是一种不依赖于胱天蛋白酶通道的坏死细胞死亡。holler等nat immunol 2000；1:489-495；degterev等nat chem biol 2008；4:313-321。

2、细胞坏死性凋亡(necroptosis)在各种病理形式的细胞死亡中发挥作用，包括缺血性脑损伤、神经变性疾病和病毒感染。dunai等dec 2011,pathol.oncol.res.:por 17(4):791-800。necrostatin-1(nec-1)是一种rip1激酶活性的小分子抑制剂，可阻断细胞坏死性凋亡(necroptosis)。degterev等nat chem biol 2005；1:112-119。

3、rip1可促进d-1免疫疗法耐药性(例如manguso等2017nature 547,413-418)并且可以作为控制肿瘤免疫的检查点激酶(例如wang等cancer cell 34,757-774,nov 12,2018)。

4、相关的专利出版物包括：us9974762，us10092529，us6756394，us8278344，us20120122889，us20090099242，us20100317701，us20110144169，us20030083386，us201200309795，wo2009023272，wo2010075290，wo2010075561，wo2012125544，和wo2020/103884。

技术实现思路

1、本发明提供了作为细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人受体相互作用蛋白1激酶(rip1)或相关的适应症的抑制剂的化合物，及其前药，它们通常在肠道或血液中水解以产生相应的抑制剂。在实施方案中，抑制剂提供出乎意料的异常代谢稳定性，肝微粒体数据和pk数据证明了这一点。

2、在某个方面，本发明提供式i的化合物：

3、

4、其中：

5、r1是包括0、1或2个n杂原子的1-f取代的c6芳基；和

6、r2是包括1、2或3个n杂原子，或1或2个n杂原子和o或s杂原子，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的n、s或o，和任选地被取代的烃基的取代基取代的c5芳基；

7、或其盐、水合物或立体异构体。

8、在各种实施方案中：

9、r2取代基独立地是c0-c6：醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，n-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(ocf3)；

10、r1包括n2，n4或n2/n4("/"表示"和"，除非另作说明)；

11、r2包括n1，n1/n2，n2/n3，n3/n4，n2/n5；n2/n4，s2/n4，n2/s4，s3/n4，n2/s3，n3/o4，n2/n3/s5，n2/n3/o5，n2/n3/n5或n2/n3/n4；或

12、上述取代基的任何组合。

13、在某个方面，本发明提供具有本文中公开的结构的化合物。

14、在某个方面，本发明提供，以预定的单元剂型形式的，包括本文中公开的治疗有效量的化合物，其盐、水合物或立体异构体和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

15、在某个方面，本发明提供了本文中公开的化合物，其盐、水合物或立体异构体，或组合物在制备用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人rip1，或相关的适应症的药物中的用途。

16、在某个方面，本发明提供了用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人rip1，或相关的适应症，或制造在需要其的人中的其药物的本文中公开的化合物，其盐、水合物或立体异构体，或组合物。

17、在某个方面，本发明提供了使用本文中公开的化合物，其盐、水合物或立体异构体，或组合物来在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人rip1，或相关的适应症，或制造在需要其的人中的其药物的方法。

18、本发明涵盖本文所述的特定实施方案的所有组合，就好像每种组合都已被费力地叙述。

技术特征：

1.式i的化合物：

2.权利要求1的化合物，其中：

3.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式ii(1)中的一个：

4.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式ii(2)中的一个：

5.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式ii(3)中的一个：

6.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式ii(4)中的一个：

7.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式ii(5)中的一个：

8.权利要求1和3-7中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中r2是

9.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式iii(1)中的一个：

10.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式iii(2)中的一个：

11.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式iii(3)中的一个：

12.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式iv(1)-iv(5)中的一个：

13.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式iv(6)-iv(10)中的一个：

14.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式iv(11)-iv(15)中的一个：

15.权利要求1和3-14中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中r2是被0-3个ra取代的，其中ra，对于每次存在，独立地选自：

16.权利要求1和3-15中任一项的化合物，盐，水合物或立体异构体，其中r2是被1-3个ra取代的，其中ra，对于每次存在，独立地选自：卤素；氰基；任选地被氧代取代的4至6元杂环基；-c(＝o)(c1-c6烷基)；-c(＝o)(c3-c6环烷基)；-c(＝o)(4至6元杂环基)；3至4元环烷基；

17.权利要求1和3-16中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中r2是被1-3个ra取代的，其中ra，对于每次存在，独立地选自甲基，乙基，-nh2，-cn，-och3，-o(ch2)2n(ch3)2，-nhch3，-o(ch2)2och3，-n(ch3)2，-nh(ch2)och3，-nhc(＝o)ch3，-nhc(＝o)ch2ch3，-nhc(＝o)ch(ch3)2，-nhc(＝o)ch2ch(ch3)2，-nhch2c(＝o)nhch3，-nhch2c(＝o)nhch3，-nhch2c(＝o)n(ch3)2，-c(＝o)och3，-c(＝o)oh，-c(＝o)ch3，-c(＝o)nh2，-c(＝o)nhch3，-c(＝o)nh(ch2)2n(ch3)2，-c(＝o)nhch2n(ch3)2，-c(＝o)nhch2ch3，-ch2oh，-ch2n(ch3)2，-ch2och3，-f，-cl，-(ch2)2och3，-ch2c(＝o)nh2，-ch2c(＝o)n(ch3)2，-ch2c(＝o)nhch3，-no2，-(ch2)2oh，-ch2c(＝o)och3，-nh(ch2)2n(ch3)2，-nhc(＝o)ch2och3，-nhc(＝o)ch2n(ch3)2，-nhch3，-c(＝o)och2ch3，-c(＝o)nhch(ch3)2，-n(c(＝o)ch3)2，-nhc(＝o)nhch(ch3)2，-nhc(＝o)nhch3，-nhch2c(＝o)nh2，-ch2ch2oh，-nh(ch2)2ch3，-nhch(ch3)2，-nh(ch3)2，-s(＝o)2ch2ch3，-cf3，-c(＝o)n(ch3)2，-sch3，-s(＝o)ch3，-chohch3，-s(＝o)2ch3，-ch2f，-ch2nh2，-nh(ch2)2oh，-c(＝o)nh(ch2)2oh，-s(＝o)2nh2，-ch2c(＝o)nh(ch2)2oh，-s(＝o)2nhch3，-s(＝o)2nh(ch2)2oh，-s(＝o)2nhoch3，-c(＝o)nhoh，-c(＝o)nhcn，-ch2cn，-ch2c(＝o)oh，-c(ch3)2c(＝o)oh，和-c(ch3)2c(＝o)nh2。

18.权利要求1和3-17中任一项的化合物，其中r2是被1-3个ra取代的，其中ra，对于每次存在，独立地选自甲基，乙基，-nh2，-nhch3，-cn，-ch2ch2oh，-nhc(＝o)ch3，-c(＝o)och3，-n(c＝och3)2，-nhch2c(＝o)nh2，-c(＝o)och2ch3，-nhch3，-ch2och3，-ch2ch2oh，-nhch2ch2och3，-nhch(ch3)2，-n(ch3)2，-c(＝o)n(ch3)2，-c(＝o)nh2，-cl，-sch3，-s(＝o)2ch3，ch2oh，-c(＝o)nhch3，ch2f，-nhch2oh，-c(＝o)nhch2ch2oh，-s(＝o)2nh2，-ch2c(＝o)nh2，-c(＝o)nhch2ch3，-c(＝o)oh，-c(＝o)nhch3，-s(＝o)2nhoch3，-c(＝o)nhoh，-c(＝o)nhch2ch2oh，和-ch2cn。

19.权利要求1和3-18中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中r2是被1-3个ra取代的，其中ra，对于每次存在，独立地选自甲基，乙基，-nh2，-c(＝o)nh2，-nhch3，-cn，-ch2cn，-nhch2oh，-ch2nh2，-sch3，conhch3，-so2ch3，-ch2oh，-cl，-n(ch3)2，-nhch(ch3)2，-nhch2ch2och3，-ch2ch2oh，-c(＝o)och2ch3，-c(＝o)och3，-c(＝o)oh，-s(＝o)2nh2，-ch2c(＝o)nh2，-c(＝o)nhch2ch2oh，

20.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有选自以下的结构：

21.一种以预定的单元剂型形式的药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-20中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

22.权利要求1-20中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体或权利要求21的组合物在制造用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人rip1，或相关的适应症的药物中的用途。

23.权利要求1-20中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体或权利要求21的组合物，其用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人rip1，或相关的适应症，或用于制造在需要其的人中的其药物。

24.使用权利要求1-20中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体或权利要求21的组合物来在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人rip1，或相关的适应症，或制造在需要其的人中的其药物的方法。

技术总结
本发明提供了抑制细胞坏死和/或人受体相互作用蛋白1激酶(RIP1)的氮杂环丁烷环状脲化合物，包括相应的磺酰胺，和其药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。这些化合物被用于药物组合物，和制造和使用的方法中，包括用有效量的化合物或组合物治疗需要其的人，和检测在人健康或状况方面所产生的改善。

技术研发人员：张志远,张朝兰,苏亚宁,徐彦平
受保护的技术使用者：维泰瑞隆有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12