调节NLRP3炎症小体通路的二氢噁唑和硫脲或脲衍生物的制作方法

调节nlrp3炎症小体通路的二氢噁唑和硫脲或脲衍生物
发明领域
1.本发明涉及可用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍和异常的新化合物。特别地，炎症小体通路组分是nod-样受体(nlr)家族含热蛋白结构域蛋白质3(nlrp3)炎症小体。更特别地，本发明的化合物具有调节nlrp3炎症小体通路、例如抑制其活化的能力。而且，本发明的化合物具有调节、特别是降低il-1β和/或il-18水平的能力。本发明涉及用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路激活的抑制有响应的疾病、障碍和异常的新化合物。本发明涉及用于治疗、减轻或预防对il-1β和/或il-18水平的调节有响应的疾病、障碍和异常的新化合物。本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物治疗对上述调节有响应的各种疾病、障碍或异常的方法，含有它们的药物，和它们的用途。
2.发明背景
3.炎症小体蛋白复合物是炎症信号传导的关键组分。这些复合物响应于多种危险信号进行组装，所述信号例如有来自传染原的分子(病原体相关分子模式，pamps)以及改变的宿主分子、无菌组织损伤产物和环境因素(危险相关分子模式，damps)。炎症小体家族由nalp1-14、ipaf和naip 1-6组成，其中每个家族成员提供对不同pamps/damps(包括核酸、细菌蛋白质、代谢物、蛋白质聚集物和毒素活性)的特异性(sharma,d.&kanneganti,t.d.the cell biology of inflammasomes:mechanisms of inflammasome activation and regulation.j.cell biol.213,617
–
629(2016))。炎症小体通常由传感器(细胞溶质模式识别受体，prr)和称作凋亡相关斑点样蛋白(含胱天蛋白酶募集结构域(card)(asc))的衔接蛋白和效应器如蛋白酶胱天蛋白酶-1组成(broz,p.；dixit,v.m.inflammasomes:mechanism of assembly,regulation and signalling.nat.rev.immunol.2016,16,407
–
420)。
4.nlrp3(nod-样受体(nlr)家族含热蛋白结构域蛋白3)炎症小体是最佳描述的家族成员之一。它是nlr家族的三部分蛋白质，包含氨基末端pyrin(pyd)结构域、核苷酸结合nacht结构域和羧基末端富含亮氨酸重复(lrr)结构域。响应于多种物质、包括聚集的蛋白质、晶体和改变的细胞离子内稳态，nlrp3传感器分子与含胱天蛋白酶活化和募集结构域(asc，也称作pycard)衔接蛋白的凋亡相关斑点样蛋白组装成多分子复合物。asc蛋白聚合成大复合物(asc斑点)导致胱天蛋白酶-1效应蛋白活化，随后将pro-il1β和pro-il18裂解成其活性分泌形式并介导焦亡(heneka等人，2018nat rev neurosci)。il-1β通过il-1β受体发挥作用，诱导继发促炎信号、包括il-6和tnfα分泌，并且在感染部位吸引和活化适应性免疫系统的细胞。nlrp3/asc复合物显示可以释放到胞外环境中，在那里它们可以传播炎症。
5.多项遗传学和药理学证据强调了nlrp3炎症小体在人类疾病中的重要性。nlrp3功能获得性突变导致遗传的隐热蛋白相关周期性综合征(caps)，包括muckle-wells综合征(mws)、家族性寒冷性自身炎症综合征(fcas)和新生儿发病多系统炎性疾病(nomid)。
6.与衰老相关的组织损伤产物的积累导致多种疾病中的nlrp3炎症小体活化，所述
疾病包括代谢障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、动脉粥样硬化、肥胖、肺病、肝病和痛风。
7.来自动物模型的大量实验证据指出了过度nlrp3活化在广泛疾病中的不利作用。nlrp3-炎症小体遗传或药理学下调在以下模型中显示出保护作用：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、高血压、心肌梗死、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型和2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征等(heneka等人，nat.rev.neurosci.2018年10月；19(10):610-621；mangan等人，nat.rev.drug discov.2018年8月；17(8):588-606)。
8.由于上述原因，nlrp3炎症小体通路活性的调节代表了有前途的治疗途径。
9.目前对nlrp3-相关疾病的治疗包括靶向il-1的生物制剂。它们是重组il-1受体拮抗剂阿那白滞素、中和il-1β抗体卡那单抗和可溶性诱饵il-1受体利纳西普(rilonacept)。然而，它们的活性仅限于炎症小体的下游效应器，它们对于中枢神经系统(cns)应用的生物利用度是有限的。
10.已经证明了几种小分子抑制nlrp3炎症小体通路(baldwin,a.g.,brough,d.&freeman,s.inhibiting the nlrp3 inflammasome pathway:a chemical perspective.j.med.chem.59,1691
–
1710(2016)；综述在mangan等人，nat rev drug discov.2018年8月,17(8):588-606)。这些包括多种化学类别，例如基于磺酰脲的化合物(格列本脲，cp 456,773(又称crid3和mcc950)及其衍生物)；非甾体抗炎药的芬那酯类；羟基磺酰胺类似物jc-171；新的硼化合物系列；含苯并咪唑的结构fc11a-2；聚酮化合物螺达醇(spirodalesol)；丙烯酸酯和丙烯酰胺衍生物；3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯；β-磺酰基腈分子olt1177；cy-09；bot-4-酮；和迈克尔受体。这些化合物中的大部分具有混杂的作用方式和有限的效能。
11.wo2016131098、wo2017/140778和wo2018215818涉及磺酰脲和相关化合物及它们在治疗或鉴别响应于nlrp3抑制或nlrp3或炎症过程相关组分的活化抑制的疾病或病症。
12.wo2019008025、wo2019008029、wo2019034686、wo2019034688、wo2019034690、wo2019034692、wo2019034693、wo2019034696、wo2019034697、wo2019068772、wo2019092170、wo2019092171和wo2019092172涉及新化合物(例如磺酰脲、磺酰硫脲、亚砜亚胺脲(sulfoximine ureas)和亚砜亚胺硫脲(sulfoximine thioureas))，它们可用于治疗和预防医学障碍和疾病，最特别地通过nlrp3抑制。
13.wo2017184604、wo2017184623、wo2017184624、wo2019023145、wo2019023147和wo2019079119涉及用于治疗其中nlrp3活性的降低或增加促成个体的病症、疾病或障碍的病理和/或症状和/或进展的病症、疾病或障碍的化学实体。
14.wo2019211463、wo2020021447和wo2021043966公开了用于抑制nlrp3和/或nlrp3炎症小体通路的化合物。
15.wo2018136890涉及磺酰脲和磺酰硫脲化合物以及它们在治疗对调节细胞因子例如il-1β和il-18、调节nlrp3或抑制nlrp3或炎症过程相关组分的活化有响应的疾病或病症中的用途。
16.wo2018225018和wo2019043610涉及nlrp3调节剂以及新的抑制剂化合物在治疗疾
病或病症以及治疗由nlrp3介导的疾病状态以及治疗其中牵涉白细胞介素1β活性和白细胞介素-18(il-18)的疾病或病症中的用途。
17.wo2018015445涉及磺酰脲化合物，其具有炎症小体抑制活性并且因此可用于治疗人或动物体的方法。
18.wo2020018975公开了定义为与炎症过程相关的白细胞介素-1活性抑制剂和nlrp3调节剂的磺酰亚胺酰胺(sulfonimidamide)衍生物。
19.wo9832733涉及芳基和杂芳基取代的磺酰脲，其为白细胞介素-1α和白细胞介素-1β加工和释放的抑制剂。
20.wo2020018970公开了定义为白细胞介素-1活性抑制剂的磺酰脲。
21.最近已破译了nlrp3炎症小体与tau病理学之间的串话。ising等人(nature2019年11月；575(7784):669-673)在额颞痴呆(ftd)的tau22小鼠模型中研究了小胶质细胞和nlrp3炎症小体通路活化在tau病变发病机制中的重要作用。nlrp3炎症小体通路组分在tau22小鼠中的遗传消融减少了tau聚集/磷酸化，并且改善了认知。stancu等人(acta neuropathol.2019；137(4):599
–
617)研究了炎症小体活化在tau病理学的朊病毒样或模板化接种中的作用。在asc缺陷型-ps19 tau转基因小鼠中发现了外源接种tau病理学的显著抑制。此外，已证实nlrp3抑制剂mcc950的长期脑内施用抑制外源性接种的tau病理学。最终，asc缺乏也减少了ps19小鼠中非外源性接种的tau病理学。
22.需要鉴别和开发具有改善的药理学和/或生理学和/或物理化学性质的特别的nlrp3炎症小体通路抑制剂和/或白介素活性调节剂。
23.本发明提供了式(i’)化合物、式(i)化合物、式(ii’)化合物或式(ii)化合物，已经令人惊讶地发现它们能够调节nlrp3炎症小体通路组分，特别是抑制nlrp3炎症小体通路组分、例如nlrp3炎症小体的活化。因此，这类化合物有益于治疗对nlrp3炎症小体通路组分的调节有响应和/或对通常导致病理性炎症的il-1β和/或il-18水平的调节有响应的疾病、障碍或异常。
24.发明简述
25.因此，本发明提供式(i’)化合物、式(i)化合物、式(ii’)化合物或式(ii)化合物或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或前药、或水合物、或溶剂合物。在本发明中，对式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其优选实施方案的任何提及也旨在指其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或前药、或水合物、或溶剂合物。
26.式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物适用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是抑制有响应或者对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常。特别地，所述炎症小体通路组分是nlrp3炎症小体。nlrp3炎症小体通路的活化可以触发asc斑点的形成、胱天蛋白酶-1和胱天蛋白酶-8的裂解和活化以及随后的活化和释放il-1β、il-18、gasdermin d裂解和孔形成、焦亡以及il-1α、il-33、il-17和高迁移率族蛋白盒(high-mobility group bos,hmgb)蛋白的释放。式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物具有调节、特别是降低il-1β和/或il-18水平的能力。
27.式(i’)、(i)、(ii’)和(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物显示出调节nlrp3炎症小体通路组分和特别是抑制其活化的高能力，特别是其中所述炎症小体通路组分是nlrp3炎症小体。由于它们独特的设计特征，这些化合物显示出诸如调节或抑制nlrp3炎症小体通路的活化的性质，从而允许它们成为用于治疗、减轻或预防对调节或抑制nlrp3炎症小体通路组分有响应的疾病、障碍和异常的成功药物，所述疾病、障碍和异常例如是阿尔茨海默病、帕金森病、caps、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)和痛风。
28.在进一步的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，并且任选包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
29.在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用作药物。
30.在仍然另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应和/或对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常。
31.另一个实施方案涉及式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应和/或对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的药物中的用途。
32.在仍然另一个实施方案中，本发明涉及治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应和/或对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的方法，所述方法包括向需要其的个体(例如患者)施用治疗有效量的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物。
33.药物组合物也是本发明的主题，所述药物组合物包含式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物与至少一种不同于式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物的另外的生物活性化合物的组合，并且任选包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
34.特别地，所述另外的生物活性化合物可以是用于治疗与靶向不同病理机制的疾病相关的疾病、障碍或异常的化合物，例如抗淀粉样蛋白β抗体、抗-tau抗体、淀粉样蛋白β小分子抑制剂、tau聚集小分子抑制剂、抗-α突触核蛋白抗体或α-突触核蛋白聚集小分子抑制剂、抗tdp-43抗体或抗tdp-43聚集小分子抑制剂等。当本发明的化合物与另外的生物活性化合物组合使用时，每种化合物的剂量可以与化合物用作单一疗法时的剂量不同。
35.另一个实施方案涉及式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物作为分析参比物或体外筛选工具的用途。
36.以下项目也是本发明的一部分：
37.a1.式(i)化合物
[0038][0039]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
[0040]
其中
[0041]
x独立地选自o、n和s；
[0042]
y独立地选自n和o；
[0043]
当化合价允许时，是单键和双键的组合或者是两个单键；
[0044]
n是1或2；
[0045]
r1是
[0046][0047]
其中
[0048]
z独立地选自ch2和o，条件是不超过两个z是o；
[0049]
r5独立地选自氢和卤素；
[0050]
r2独立地选自c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；
[0051]
r3独立地选自
[0052][0053]
其中除了在r4的位置之外，r3可以任选被卤素、c
1-c6烷基或-ome取代；r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；
[0054]
其中
[0055]
任何提及的c
1-c6烷基可以任选被-oh取代；和
[0056]c3-c6环烷基可以任选被-oh取代。
[0057]
a2.根据项目a1的式(i)化合物，其为式(ic)化合物或式(id)化合物
[0058][0059]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
[0060]
其中，x、y、r1、r2和r3如项目1中所定义。
[0061]
a3.根据项目a2的式(i)化合物，其为式(ic)化合物
[0062][0063]
其中，x、y、r1、r2和r3如项目1中所定义。
[0064]
a4.根据项目a3的式(i)化合物，其中
[0065]
r1是
[0066]
其中
[0067]
z是ch2；
[0068]
r5是氢；
[0069]
x是o；
[0070]
y是n；
[0071]
当化合价允许时，是单键和双键的组合；
[0072]
r2是乙基；
[0073]
r3独立地选自
[0074][0075]
其中
[0076]
除了在r4的位置之外，r3可以任选被cl、异丙基或-ome取代，其中异丙基可以任选被-oh取代；和
[0077]
r4是甲基或乙基。
[0078]
a5.根据项目a1至a4的化合物，其选自
[0079]
[0080][0081]
a6.式(ii)化合物
[0082][0083]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
[0084]
其中
[0085]
w独立地选自o和s；
[0086]
m是1或2；
[0087]
r6是
[0088][0089]
其中
[0090]
z1独立地选自ch2和o，条件是不超过两个z1是o；
[0091]
r9独立地选自氢和卤素；
[0092]
r8独立地选自c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；
[0093]
r7独立地选自
[0094][0095]
其中
[0096]
除了在r4的位置之外，r7可以任选被卤素、c
1-c6烷基或-ome取代；
[0097]
r4选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；
[0098]
其中
[0099]
任何提及的c
1-c6烷基可以任选被-oh取代；和
[0100]c3-c6环烷基可以任选被-oh取代。
[0101]
a7.根据项目a6的化合物，其是
[0102][0103]
a8.药物组合物，其包含如前述项目任一项中定义的式(i)或式(ii)化合物，并且任选包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0104]
a9.根据项目a1至a7中任一项的式(i)或式(ii)化合物，用作药物。
[0105]
a10.根据项目a1至a7中任一项的式(i)或式(ii)化合物，用于治疗、减轻或预防与炎症小体通路组分的调节和/或il-1β和/或il-18水平的调节相关的病症或异常。
[0106]
a11.根据项目a10的用于所述用途的式(i)或式(ii)化合物，其中所述炎症小体通路组分是nlrp3炎症小体。
[0107]
a12.根据项目a10或a11的用于所述用途的式(i)或式(ii)化合物，其中所述炎症小体通路组分被抑制。
[0108]
a13.根据项目a10至a12中任一项的用于所述用途的式(i)或式(ii)化合物，其中所述障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、muckle-wells综合征(mws)、家族性寒冷性自身炎症综合征(fcas)、新生儿发病多系统炎性疾病(nomid)、痛风、假性痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、心肌梗死、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、家族性地中海热(fmf)、tnf受体相关周期性综合征(traps)、甲羟戊酸激酶缺乏(mkd)、高免疫球蛋白血症d、周期热综合征(hids)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(dira)、majeed综合征、痤疮、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(papa)、a20单倍剂量不足(ha20)、plcg2-相关抗体缺乏和免疫失调(plaid)、儿科肉芽肿关节炎(pga)、plcg2-相关
自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(aplaid)、具有b-细胞免疫缺陷、周期热、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(sifd)、慢性非细菌性骨髓炎(cno)、sweet’s综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(crmo)、滑膜炎、脓疱病、痤疮、骨肥厚、骨炎综合征(sapho)、多发性硬化(ms)、银屑病、贝赫切特病、舍格伦综合征、schnitzler综合征、慢性阻塞性肺病(copd)、类固醇抵抗型哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟、因肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤、肥胖、年龄相关性黄斑变性(amd)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、慢性肾病、糖尿病性肾病、酒精性肝病、皮肤接触过敏、晒伤、骨关节炎、系统性青少年特发性关节炎、成年发作性still’s病、复发性多软骨炎、基孔肯雅(chikungunya)病毒、罗斯河病毒、流感、hiv、冠状病毒、登革热、寨卡病毒、化脓性汗腺炎(hs)、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病；多肌炎、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹部主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理学应激、心包炎且包括dressler’s综合征、缺血再灌注损伤、额颞叶痴呆、hiv-相关神经认知障碍、冠状病毒相关炎性病理学疾病和外伤性脑损伤；优选地，所述障碍选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、心肌梗死、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(aav)、狼疮肾炎、肾小球基膜(gmb)病、iga肾病、肾小球肾炎(gn)、系统性红斑狼疮(sle)、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变疾病(mcd)、银屑病性关节炎和遗传性复发性发热(hrf)。
[0109]
a14.根据项目a13的用于所述用途的式(i)或式(ii)化合物，其中所述障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、非酒精性脂肪肝病、nash和痛风。
[0110]
a15.药物组合物，其包含根据项目a1至a7中任一项的式(i)或式(ii)化合物和至少一种不同于式(i)或式(ii)化合物的另外的生物活性化合物的组合，并且任选包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0111]
a16.药物混合物，其包含根据项目a1至a7中任一项的式(i)或式(ii)化合物的组合。
[0112]
a17.根据项目a1至a7中任一项的式(i)或式(ii)化合物作为分析参比物或体外筛选工具的用途。
[0113]
a18.一种用于制备根据项目a1至a5的式(ic)化合物的方法，其包括在缩合剂的存在下使式(ii)化合物环化的步骤
[0114][0115]
其中r6、w、r7、r8、x、y、r1、r2和r3如项目a1至a4和a6中任一项所定义。
[0116]
a19.一种用于制备根据项目a6或a7的式(ii)化合物的方法，其包括在溶剂和碱的存在下使式(iii)化合物与式(iv)脲或硫脲衍生物偶联的步骤
[0117][0118]
其中r6、w、r7和r8如项目a1至a4和a6中任一项所定义。
[0119]
在另一个方面，以下项目也是本发明的一部分：
[0120]
b1.式(i)化合物
[0121][0122]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
[0123]
其中
[0124]
x独立地选自o、n和s；
[0125]
y独立地选自n和o；
[0126]
当化合价允许时，是单键和双键的组合或者是两个单键；
[0127]
n是1或2；
[0128]
r1是
[0129][0130]
其中
[0131]
z独立地选自ch2和o，条件是不超过两个z是o；
[0132]
r5独立地选自氢和卤素；
[0133]
r2独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
3-6
环烷基；和
[0134]
r3独立地选自杂c
3-c6环烷基、芳基或杂芳基，其中它们各自可以任选被-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-hal或-c
1-6
烷基-oh取代。
[0135]
b2.根据项目b1的化合物，其为式(ic)化合物或式(id)化合物，
[0136][0137]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
[0138]
其中，x、y、r1、r2和r3如项目b1中所定义。
[0139]
b3.根据项目b2的化合物，其为式(ic)化合物
[0140][0141]
其中，x、y、r1、r2和r3如项目b1中所定义。
[0142]
b4.根据前述项目中任一项的化合物，其中r2为氢或乙基。
[0143]
b5.根据前述项目中任一项的化合物，其中
[0144]
r1是
[0145]
其中
[0146]
z是ch2；
[0147]
r5是氢；
[0148]
x是o；
[0149]
y是n；
[0150]
当化合价允许时，是单键和双键的组合；和
[0151]
r3是
[0152]
它们各自可以任选被取代，和r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0153]
b6.根据前述项目中任一项的化合物，其选自
[0154]
[0155][0156]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
[0157]
b7.式(ii)化合物
[0158][0159]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
[0160]
其中
[0161]
w独立地选自o和s；
[0162]
m是1或2；
[0163]
r6是
[0164][0165]
其中
[0166]
z1独立地选自ch2和o，条件是不超过两个z1是o；
[0167]
r9独立地选自氢和卤素；
[0168]
r8独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
3-6
环烷基；和
[0169]
r7独立地选自杂c
3-c6环烷基、芳基或杂芳基，其中它们各自可以任选被取代。
[0170]
b8.根据项目b7的化合物，其中r8是氢或乙基。
[0171]
b9.根据项目b8的化合物，其中r7是
[0172][0173]
它们各自可以任选被取代，和r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0174]
b10.根据项目b7至b9的化合物，其为
[0175][0176]
[0177]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
[0178]
b11.药物组合物，其包含如项目b1至b10中任一项定义的式(i)化合物或式(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，并且任选包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0179]
b12.根据项目b1至b10中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用作药物。
[0180]
b13.根据项目b1至b10中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节有响应和/或对il-1β和/或il-18水平的调节有响应的疾病或障碍或异常。
[0181]
b14.根据项目13的用于所述用途的化合物，其中所述炎症小体通路组分是nlrp3炎症小体。
[0182]
b15.根据项目b13或项目b14的用于所述用途的化合物，其中nlrp3炎症小体通路的活化被抑制。
[0183]
b16.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、muckle-wells综合征(mws)、家族性寒冷性自身炎症综合征(fcas)、新生儿发病多系统炎性疾病(nomid)、痛风、假性痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、心肌梗死、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、家族性地中海热(fmf)、tnf受体相关周期性综合征(traps)、甲羟戊酸激酶缺乏(mkd)、高免疫球蛋白血症d、周期热综合征(hids)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(dira)、majeed综合征、痤疮、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(papa)、a20单倍剂量不足(ha20)、plcg2-相关抗体缺乏和免疫失调(plaid)、儿科肉芽肿关节炎(pga)、plcg2-相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(aplaid)、具有b-细胞免疫缺陷、周期热、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(sifd)、慢性非细菌性骨髓炎(cno)、sweet’s综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(crmo)、滑膜炎、脓疱病、痤疮、湿疹、斑秃、光化性角化病、骨肥厚、骨炎综合征(sapho)、多发性硬化(ms)、银屑病、贝赫切特病、舍格伦综合征、schnitzler综合征、慢性阻塞性肺病(copd)、类固醇抵抗型哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟、因肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤、肥胖、年龄相关性黄斑变性(amd)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、慢性肾病、糖尿病性肾病、酒精性肝病、皮肤接触过敏、晒伤、骨关节炎、系统性青少年特发性关节炎、成年发作性still’s病、复发性多软骨炎、基孔肯雅病毒、罗斯河病毒、流感、hiv、冠状病毒、登革热、寨卡病毒、化脓性汗腺炎(hs)、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病；多肌炎、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹部主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理学应激、心包炎且包括dressler’s综合征、缺血再灌注损伤、额颞叶痴呆、hiv-相关神经认知障碍、冠状病毒相关炎性病理学疾病和外伤性脑损伤；优选地，所述障碍选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂
肪性肝炎(nash)、高血压、心肌梗死、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(aav)、狼疮肾炎、肾小球基膜(gmb)病、iga肾病、肾小球肾炎(gn)、系统性红斑狼疮(sle)、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变疾病(mcd)、银屑病性关节炎和遗传性复发性发热(hrfs)。
[0184]
b17.根据项目b16的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、非酒精性脂肪肝病、nash和痛风。
[0185]
b18.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常是免疫系统的疾病、障碍或异常。
[0186]
b19.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常是炎性疾病、障碍或异常。
[0187]
b20.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常是自身免疫性疾病、障碍或异常。
[0188]
b21.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常是皮肤的疾病、障碍或异常。
[0189]
b22.根据项目b21的用于所述用途的化合物，其中所述皮肤的疾病、障碍或异常选自银屑病、痤疮、湿疹、斑秃或光化性角化病。
[0190]
b23.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常是心血管系统的疾病、障碍或异常。
[0191]
b24.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常是癌症、肿瘤或恶性病。
[0192]
b25.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常是肾脏系统的疾病、障碍或异常。
[0193]
b26.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常是胃肠道的疾病、障碍或异常。
[0194]
b27.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常是呼吸系统的疾病、障碍或异常。
[0195]
b28.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常是内分泌系统的疾病、障碍或异常。
[0196]
b29.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常是中枢神经系统(cns)的疾病、障碍或异常。
[0197]
b30.根据项目b13至b15中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常是肝脏的疾病、障碍或异常。
[0198]
b31.药物组合物，其包含根据项目b1至b10中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物和至少一种不同于式(i)化合物的另外的生物活性化合物的组合，并且任选包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0199]
b32.组合，其包含治疗有效量的根据项目b1至b10中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，和至少一种不同于式(i)化合物或式(ii)化合物的另外的生物活性化合物，以及任选的至少一种可
药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0200]
b33.根据项目b31的药物组合物或根据项目b32的组合，用作药物。
[0201]
b34.根据项目b1至b10中任一项的式(i)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物作为分析参比物或体外筛选工具的用途。
[0202]
下文描述了本发明。
[0203]
附图简述
[0204]
图1显示了在lps-atp诱导的腹膜炎模型中通过腹膜内注射给予(1mg/kg或3mg/kg)实施例16和实施例23的小鼠的腹腔灌洗样品中的il-1β释放。
[0205]
发明详述
[0206]
本发明涉及式(i’)化合物、式(i)化合物、包括亚实施方案(ia)、(ib)、(ic)、(ic’)、(id)、(id’)、(id”)、(id
”’
)、(ie)和(if)，以及涉及式(ii’)化合物、式(ii)化合物、包括亚实施方案(iia’)、(iia)、(iib’)和(iib)，包括其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
[0207]
本发明涉及如下定义的式(i’)化合物：
[0208][0209]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
[0210]
其中
[0211]
x独立地选自o、n和s；
[0212]
y独立地选自n和o；
[0213]
当化合价允许时，是单键和双键的组合或者是两个单键；
[0214]
n是1或2；
[0215]
r0是h或c
1-c3烷基；
[0216]
r1是
[0217][0218]
其中
[0219]
z独立地选自ch2和o，条件是不超过两个z是o；
[0220]
r5独立地选自氢和卤素；
[0221]
r2独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
3-6
环烷基；和
[0222]
r3独立地选自杂c
3-c6环烷基、芳基或杂芳基，其中它们各自可以任选被-c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、-hal或-c
1-6
烷基-oh取代。
[0223]
进一步，在一个实施方案中，本发明涉及其中r0为h的式(i’)化合物，具有如下定义的式(i)
[0224][0225]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
[0226]
其中
[0227]
x独立地选自o、n和s；
[0228]
y独立地选自n和o；
[0229]
当化合价允许时，是单键和双键的组合或者是两个单键；
[0230]
n是1或2；
[0231]
r1是
[0232][0233]
其中
[0234]
z独立地选自ch2和o，条件是不超过两个z是o；
[0235]
r5独立地选自氢和卤素；
[0236]
r2独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；
[0237]
r3独立地选自杂c
3-c6环烷基、芳基或杂芳基，其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0238]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物。
[0239]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中x独立地选自o和n；且y独立地选自n和o。
[0240]
更优选地，x独立地选自o和n；和y独立地选自n和o；其中x和y从不相同。
[0241]
更优选地，x是o；且y是n。
[0242]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i')化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中当化合价允许时，是单键和双键的组合。更优选地，作为下述呈现。
[0243]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中n是1。
[0244]
在一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r0是h或c
1-c3烷基。优选地，r0是h、甲基或乙基。更优选地，r0是h。
[0245]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r1是
[0246][0247]
其中
[0248]
z选自ch2；和
[0249]
r5选自卤素或氢。优选地，r5是卤素，其中所述卤素优选地是氟。更优选地，r5是氢。
[0250]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r2独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0251]
优选地，r2独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
5-c6环烷基。在一个优选的实施方案中，r2是氢。在另一个优选的实施方案中，r2是c
1-c6烷基，其中r2优选地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基。在仍然另一个实施方案中，r2是c
5-c6环烷基，更优选地，r2是环戊烷。
[0252]
更优选地，r2独立地选自氢、c
1-c3烷基和c
5-c6环烷基。甚至更优选地，r2独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环戊烷。甚至更优选地，r2独立地选自氢、乙基、异丙基或环戊烷。r2可以任选被oh取代，例如在中。
[0253]
在一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r3独立地选自杂c
3-c6环烷基、芳基或杂芳基，其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0254]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r3独立地选自含有一个或两个选自n或o的杂原子的杂c
3-c6环烷基、芳基或含有一个、两个或三个彼此独立地选自s、n和o的杂原子的c
5-c6杂芳基；其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0255]
在一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r3是芳基，任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal、或-c
1-c6烷基-oh取代。在一个特定实施方案中，芳基基团任选被-o-c
1-c6烷基或-hal取代。在一个特定实施方案中，芳基基团任选被-o-c1烷基或-hal取代，其中卤素(-hal)优选地是氯。
[0256]
更优选地，r3独立地选自含有一个或两个选自n或o的杂原子的杂c
3-c6环烷基、c
5-c6芳基或含有一个、两个或三个彼此独立地选自s、n和o的杂原子的c
5-c6杂芳基；其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0257]
甚至更优选地，r3是含有一个杂原子的杂c
3-c6环烷基，其中所述杂原子是o；且r3任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0258]
甚至更优选地，r3是含有一个、两个或三个彼此独立地选自s、n和o的杂原子的c
5-c6杂芳基；其中它们各自可以任选被一个选自-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh的取代基取代。
[0259]
在另一个实施方案中，本发明提供式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r3选自以下基团：
[0260]
其中
[0261]
r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，并且其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0262]
更优选地，r3选自以下基团：
[0263]
其中
[0264]
r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，并且其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0265]
甚至更优选地，r3选自以下基团：
[0266]
其中
[0267]
r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，并且其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0268]
甚至更优选地，r3是
[0269]
其中
[0270]
r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0271]
在另一个优选的实施方案中，本发明提供式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r3选自以下基团：
[0272]
其中r3任选被r
3a
取代，并且其中r
3a
选自氢、卤素、-o-c
1-c6烷基、-c
1-c6烷基-oh或c
1-c6烷基。更优选地，r
3a
选自氢、氯、甲氧基、甲基、异丙基或
[0273]
在r3中，c
1-c6烷基优选地是甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基或丁基，并且可以任选被-oh取代，例如
[0274]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r4独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和丙基。优选地，r4是甲基或异丙基。更优选地，r4是甲基。
[0275]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r2是氢，且r3是
[0276]
a)优选
[0277]
b)优选
[0278]
c)优选
[0279]
d)
[0280]
e)优选或
[0281]
f)优选其中r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0282]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r2是氢，且r3是
[0283]
a)优选
[0284]
b)优选或
[0285]
c)优选且其中r3各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0286]
r4独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和丙基。更优选地，r4是甲基。
[0287]
在每个上述实施方案中，r3可以任选被卤素、-o-c
1-c6烷基、-c
1-c6烷基-oh或c
1-c6烷基取代。更优选地，r3可以任选被氯、甲氧基、甲基、异丙基或取代。
[0288]
在r3中，c
1-c6烷基优选地是甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基或丁基，并且可以任选被-oh取代，例如在中。
[0289]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r2是c
1-c6烷基，且r3是
[0290]
a)优选
[0291]
b)优选
[0292]
c)优选
[0293]
d)
[0294]
e)优选
[0295]
f)优选其中r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；
[0296]
g)优选
[0297]
h)优选
[0298]
i)优选
[0299]
j)优选或
[0300]
k)优选
[0301]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r2是c
1-c6烷基，且r3是
[0302]
a)优选
[0303]
b)优选
[0304]
c)优选
[0305]
d)
[0306]
e)优选或
[0307]
f)优选其中r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0308]
在每个上述实施方案中，r3可以任选被卤素、-o-c
1-c6烷基、-c
1-c6烷基-oh或c
1-c6烷基取代。更优选地，r3可以任选被氯、甲氧基、甲基或异丙基或取代。
[0309]
在r3中，c
1-c6烷基优选地是甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基或丁基，并且可以任选被-oh取代，例如在中。
[0310]
优选地，r2是c
1-c6烷基，其中r2优选地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁
基、戊基或己基。更优选地，r2是c
1-c3烷基。更优选地，r2独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基。甚至更优选地，r2独立地选自乙基或异丙基。r2可以任选被oh取代。
[0311]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中r2是c
3-c6环烷基，且r3是
[0312]
a)优选
[0313]
b)优选
[0314]
c)优选
[0315]
d)
[0316]
e)优选或
[0317]
f)优选其中r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0318]
在每个上述实施方案中，r3可以任选被卤素、-o-c
1-c6烷基、-c
1-c6烷基-oh或c
1-c6烷基取代。更优选地，r3可以任选被氯、甲氧基、甲基或异丙基、或取代。
[0319]
在r3中，c
1-c6烷基优选地是甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基或丁基，并且可以任选被-oh取代，例如在中。
[0320]
优选地，r2是c
5-c6环烷基。更优选地，r2是环戊烷。r2可以任选被-oh取代。
[0321]
优选地，r4独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和丙基。更优选地，r4是甲基。
[0322]
进一步，在一个实施方案中，本发明涉及如下定义的式(i)化合物
[0323][0324]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
[0325]
其中
[0326]
x独立地选自o、n和s；
[0327]
y独立地选自n和o；
[0328]
当化合价允许时，是单键和双键的组合或者是两个单键；
[0329]
n是1或2；
[0330]
r1是
[0331][0332]
其中
[0333]
z独立地选自ch2和o，条件是不超过两个z是o；
[0334]
r5独立地选自氢和卤素；
[0335]
r2独立地选自c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；
[0336]
r3独立地选自
[0337][0338]
其中
[0339]
除了在r4的位置之外，r3可以任选被卤素、c
1-c6烷基或-ome取代；
[0340]
r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；
[0341]
其中
[0342]
任何提及的c
1-c6烷基可以任选被-oh取代；和
[0343]c3-c6环烷基可以任选被-oh取代。
[0344]
在一个实施方案中，本发明涉及式(i)化合物或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物。
[0345]
优选地，r1是
[0346]
其中z是ch2，且r5是氢或卤素。
[0347]
更优选地，r1是
[0348]
其中z是ch2，且r5是氢或f(氟)。
[0349]
优选地，r5是氢或选自f和cl的卤素。更优选地，r5是f或cl，甚至更优选地，r5是f(氟)。
[0350]
优选地，x优选地是o。
[0351]
优选地，y优选地是n。
[0352]
n优选地是1。
[0353]
r2独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基。优选地，r2独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
5-c6环烷基。在一个优选的实施方案中，r2是氢。优选地，r2是c
1-c6烷基，其中r2优选地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基。在仍然另一个实施方案中，r2是c
5-c6环烷基，更优选地，r2是环戊烷。优选地，r2是甲基、乙基、丙基或环丙基。更优选地，r2是乙基。
[0354]
在一个优选的实施方案中，本发明提供式(i)化合物，其中r3选自以下基团，r3选自以下基团：
[0355]
其中
[0356]
r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，并且其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0357]
优选地，r3选自以下基团：
[0358]
其中r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，并且其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0359]
优选地，r3是
[0360][0361]
更优选地，r3选自以下基团：
[0362][0363]
优选地，除了在r4的位置之外，r3可以任选被一个或两个选自卤素、c
1-c6烷基或-ome的基团取代。优选地，r3可以任选被一个或两个c
1-c6烷基取代，所述c
1-c6烷基可以进一步任选被-oh取代。更优选地，r3可以任选被一个或两个选自-cl、c
1-c4烷基或-ome的基团取代，其中c
1-c4烷基可以任选被-oh取代。甚至更优选地，r3可以任选被一个或两个选自-c
l
、异丙基和-ome的基团取代，其中异丙基可以任选被-oh取代。
[0364]
更优选地，r3选自以下基团：
[0365]
其中r3任选被r
3a
取代，并且其中r
3a
选自氢、卤素、-o-c
1-c6烷基、-c
1-c6烷基-oh或c
1-c6烷基。更优选地，r
3a
选自氢、氯、甲氧基、甲基、异丙基或
[0366]
优选地，r4选自氢和c
1-c6烷基。更优选地，r4是甲基、异丙基或乙基；特别是甲基或异丙基。更优选地，r4是甲基或乙基。甚至更优选地，r4是甲基。
[0367]
优选地，在c
1-c6烷基的任一种情况中，c
1-c6烷基可以任选被-oh取代。
[0368]
优选地，在c
3-c6环烷基的任一种情况中，c
3-c6环烷基可以任选被-oh取代。
[0369]
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，其中当化合物允许时，是单键和双键的组合，如式(ia’)或(ib’)中所述，
[0370][0371]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物，
[0372]
其中x、y、n、r0、r1、r2和r3如上文所定义。如对式(i’)化合物所定义的实施方案适用于此。
[0373]
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其中当化合价允许时，是单键和双键的组合，如式(ia)或(ib)中所述，
[0374][0375]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物。
[0376]
其中x、y、n、r1、r2和r3如上文所定义。如对其中r0是h的式(i’)化合物或式(i)化合物所定义的实施方案适用于此。
[0377]
优选地，单键和双键的组合如在式(ib’)或(ib)化合物中所述，
[0378][0379]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物，其中x、y、n、r0、r1、r2和r3如上文定义。
[0380]
在仍然另一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，其定义为式(ic’)、(id’)、(id”)或(id
”’
)化合物，
[0381][0382]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物，其中x、y、n、r0、r1、r2和r3如上文定义。
[0383]
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，其定义为式(ic)、(ic’)、(id)或(id’)化合物
[0384][0385]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物，其中x、y、r1、r2和r3如上文定义；和其中r0是c
1-c3烷基。
[0386]
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，特别地涉及式(i)化合物，其定义为式(ic)或(id)化合物，
[0387][0388]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物，其中x、y、r1、r2和r3如上文所定义。如对式(i’)或(i)化合物所定义的实施方案适用于此。
[0389]
式(ic)或(ic’)化合物对应于当n为1时的式(i’)化合物。式(id)、(id’)、(id”)或(id
”’
)化合物对应于当n为2时的式(i’)化合物。
[0390]
优选地，式(i’)化合物是式(ic)或(ic’)化合物
[0391][0392]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物，其中r0是甲基或乙基。
[0393]
更优选地，式(i’)化合物是式(ic)化合物
[0394][0395]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物。
[0396]
在仍然一个进一步的实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物的立体异构体，其定义为式(ie’)或(if’)化合物，
[0397][0398]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物，其中x、y、n、r0、r1、r2和r3如上文定义。对式(i’)化合物定义的实施方案适用于此。
[0399]
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(i)化合物的立体异构体，其定义为式(ie)或(if)化合物
[0400][0401]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物，其中x、y、n、r1、r2和r3如上文定义。对式(i)化合物定义的实施方案适用于此。
[0402]
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(ic)化合物
[0403][0404]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物；
[0405]
其中
[0406]
r1是
[0407]
其中
[0408]
z是ch2；
[0409]
r5独立地选自氢或卤素；
[0410]
x是o；
[0411]
y是n；
[0412]
当化合价允许时，是单键和双键的组合；
[0413]
r2独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基。在一个优选的实施方案中，r2如上文定义。在另一个实施方案中，r2是乙基。
[0414]
在一个实施方案中，本发明涉及式(i’)化合物，其中r3独立地选自杂c
3-c6环烷基、芳基或杂芳基，其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。在一个优选的实施方案中，r3如上文定义。
[0415]
在另一个实施方案中，本发明提供了式(i’)化合物，其中r3选自：
[0416]
其中
[0417]
r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，并且其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0418]
更优选地，r3选自：
[0419]
其中
[0420]
r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，并且其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0421]
甚至更优选地，r3选自：
[0422]
其中
[0423]
r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，并且其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。优选地，r4是甲基、异丙基或乙基。更优选地，r4是甲基或异丙基。甚至更优选地，r4是甲基。
[0424]
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(ic)化合物
[0425][0426]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物；
[0427]
其中
[0428]
r1是
[0429]
其中
[0430]
z是ch2；
[0431]
r5是氢；
[0432]
x是o；
[0433]
y是n；
[0434]
当化合价允许时，是单键和双键的组合；
[0435]
r2是乙基；
[0436]
r3独立地选自
[0437][0438]
其中
[0439]
除了在r4的位置之外，r3可以任选被-cl、异丙基或-ome取代，其中异丙基可以任选被-oh取代；和
[0440]
r4是甲基或乙基。
[0441]
优选地，式(ic)化合物是：
[0442][0443]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物；其中
[0444]
r1是
[0445]
其中
[0446]
z是ch2；
[0447]
r5是氢；
[0448]
x是o；
[0449]
y是n；
[0450]
当化合价允许时，是单键和双键的组合；
[0451]
r2独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环戊烷。甚至更优选地，r2独立地选自氢、乙基、异丙基或环戊烷。r2可以任选被oh取代，例如在中；
[0452]
r3独立地选自：
[0453]
其中除了在r4的位置之外，r3可以任选被cl、异丙基或-ome取代，其中异丙基可以任选被-oh取代；且r4是甲基、异丙基或乙基。更优选地，r4是甲基或异丙基。甚至更优选地，r4是甲基。
[0454]
优选地，式(ic)化合物是：
[0455][0456]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物；
[0457]
其中
[0458]
r1是
[0459]
其中
[0460]
z是ch2；
[0461]
r5是氢；
[0462]
x是o；
[0463]
y是n；
[0464]
当化合价允许时，是单键和双键的组合；
[0465]
r2是乙基；
[0466]
r3独立地选自
[0467][0468]
其中
[0469]
除了在r4的位置之外，r3可以任选被cl、异丙基或-ome取代，其中异丙基可以任选
被-oh取代；且
[0470]
r4是甲基或乙基。
[0471]
在进一步的实施方案中，本发明涉及以下式(i’)化合物
[0472]
[0473]
[0474][0475]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物。
[0476]
在另一个实施方案中，本发明涉及以下式(i’)化合物
[0477][0478]
[0479]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物。
[0480]
在另一个实施方案中，本发明涉及以下式(i’)化合物
[0481][0482]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物。
[0483]
在进一步的实施方案中，本发明涉及以下式(i’)化合物
[0484][0485]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、
或溶剂合物。
[0486]
在进一步的实施方案中，本发明涉及以下式(i’)化合物
[0487][0488][0489]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物。
[0490]
在进一步的实施方案中，本发明涉及以下式(i’)化合物
[0491][0492]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物。
[0493]
在一个实施方案中，本发明进一步涉及如下定义的式(ii’)化合物
[0494][0495]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物；
[0496]
其中
[0497]
w独立地选自o和s；
[0498]
m是1或2；
[0499]
r0是h或c
1-c3烷基；
[0500]
r6是
[0501][0502]
其中
[0503]
z1独立地选自ch2和o，条件是不超过两个z1是o；
[0504]
r9独立地选自氢和卤素；
[0505]
r8独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；和
[0506]
r7独立地选自杂c
3-c6环烷基、芳基或杂芳基，其中它们各自可以任选被取代。
[0507]
进一步地，在一个实施方案中，本发明涉及其中r0为h的式(ii’)化合物，具有如下定义的式(ii)，
[0508][0509]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物；
烷基取代。更优选地，r7可以任选被氯、甲氧基、甲基或异丙基或取代。
[0541]
在r7中，c
1-c6烷基优选地是甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基或丁基，并且可以任选被-oh取代，例如在中。
[0542]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(ii’)化合物，特别地涉及式(ii)化合物，其中r4独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和丙基。更优选地，r4是甲基。
[0543]
在一个实施方案中，本发明涉及式(ii’)化合物，特别地涉及式(ii)化合物，其中r8是氢，且r7是
[0544]
a)优选
[0545]
b)优选
[0546]
c)优选
[0547]
d)
[0548]
e)优选或
[0549]
f)优选其中r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0550]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(ii’)化合物，特别地涉及式(ii)化合物，其中r8是氢，且r7是
[0551]
a)优选
[0552]
b)优选或
[0553]
c)优选和其中
[0554]
r7各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0555]
在每个上述实施方案中，r7可以任选被卤素、-o-c
1-c6烷基、-c
1-c6烷基-oh或c
1-c6烷基取代。更优选地，r7可以任选被氯、甲氧基、甲基或异丙基或取代。
[0556]
在r7中，c
1-c6烷基优选地是甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基或丁基，并且可以任选被-oh取代，例如在中。
[0557]
优选地，r4独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和丙基。更优选地，r4是甲基。
[0558]
在一个实施方案中，本发明涉及式(ii’)化合物，特别地涉及式(ii)化合物，其中r8是c
1-c6烷基，且r7是
[0559]
a)优选
[0560]
b)优选
[0561]
c)优选
[0562]
d)
[0563]
e)优选或
[0564]
f)优选其中r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；
[0565]
g)优选
[0566]
h)优选
[0567]
i)优选
[0568]
j)优选或
[0569]
k)优选
[0570]
在一个实施方案中，本发明涉及式(ii’)化合物，特别地涉及式(ii)化合物，其中r8是c
1-c6烷基，且r7是
[0571]
a)优选
[0572]
b)优选
[0573]
c)优选
[0574]
d)
[0575]
e)优选或
[0576]
f)优选其中r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0577]
在每个上述实施方案中，r7可以任选被卤素、-o-c
1-c6烷基、-c
1-c6烷基-oh或c
1-c6烷基取代。更优选地，r7可以任选被氯、甲氧基、甲基或异丙基或取代。
[0578]
在r7中，c
1-c6烷基优选地是甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基或丁基，并且可以任选被-oh取代，例如在中。
[0579]
优选地，r8是c
1-c6烷基，其中r8优选地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基。更优选地，r8是c
1-c3烷基。更优选地，r8独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基。甚至更优选地，r8独立地选自乙基或异丙基。r8可以任选被oh取代。
[0580]
在一个实施方案中，本发明涉及式(ii’)化合物，特别地涉及式(ii)化合物，其中r8是c
3-c6环烷基，且r7是
[0581]
a)优选
[0582]
b)优选
[0583]
c)优选
[0584]
d)
[0585]
e)优选或
[0586]
f)优选其中r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0587]
在每个上述实施方案中，r7可以任选被卤素、-o-c
1-c6烷基、-c
1-c6烷基-oh或c
1-c6烷基取代。更优选地，r7可以任选被氯、甲氧基、甲基或异丙基或取代。
[0588]
在r7中，c
1-c6烷基优选地是甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基或丁基，并且可以任选被-oh取代，例如在中。
[0589]
优选地，r8是c
1-c6烷基或c
5-c6环烷基。更优选地，r8是乙基或环戊烷。甚至更优选地，r8是乙基。优选地，r8是c
5-c6环烷基。更优选地，r8是环戊烷。r8可以任选被oh取代。
[0590]
优选地，r4独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和丙基。更优选地，r4是甲基。
[0591]
在进一步的实施方案中，本发明涉及如下定义的式(ii)化合物，
[0592][0593]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物；其中w、m、r6、z1、r9、r8和r7如上文式(ii’)化合物中所定义。
[0594]
在一个实施方案中，本发明涉及式(ii)化合物或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物。
[0595]
在进一步的实施方案中，本发明涉及如下定义的式(ii)化合物
[0596][0597]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物；
[0598]
其中
[0599]
w独立地选自o和s；
[0600]
m是1或2；
[0601]
r6是
[0602][0603]
其中
[0604]
z1独立地选自ch2和o，条件是不超过两个z1是o；
[0605]
r9独立地选自氢和卤素；
[0606]
r8独立地选自c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；
[0607]
r7独立地选自
[0608][0609]
其中
[0610]
除了在r4的位置之外，r7可以任选被卤素、c
1-c6烷基或-ome取代；
[0611]
r4选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；
[0612]
其中
[0613]
任何提及的c
1-c6烷基可以任选被-oh取代；和
[0614]c3-c6环烷基可以任选被-oh取代。
[0615]
优选地，r6是
[0616]
其中z1是ch2，且r9是氢或卤素。
[0617]
更优选地，r6是
[0618]
其中z1是ch2，且r9是氢或f(氟)。
[0619]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(ii)化合物，其中r9是氢或选自f和cl的卤素。更优选地，r9是氢。
[0620]
在一个实施方案中，本发明涉及式(ii)化合物，其中w是o。在一个实施方案中，w优选地是s。
[0621]
在一个实施方案中，本发明涉及式(ii)化合物，其中m是1。
[0622]
在一个实施方案中，本发明涉及式(ii)化合物，其中r8是甲基、乙基，丙基或环丙基。更优选地，r8是乙基。
[0623]
在一个实施方案中，本发明涉及式(ii)化合物，其中r7独立地选自以下基团：
[0624]
其中
[0625]
r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，并且其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0626]
优选地，r7选自以下基团：
[0627]
其中r4独立地选自氢、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，并且其中它们各自可以任选被-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-hal或-c
1-c6烷基-oh取代。
[0628]
在一个实施方案中，本发明涉及式(ii)化合物，其中r7是
[0629][0630]
更优选地，r7是
[0631][0632]
优选地，除了在r4的位置之外，r7可以任选被一个或两个选自卤素、c
1-c6烷基或-ome的基团取代。优选地，r7可以任选被一个或两个c
1-c6烷基取代，所述c
1-c6烷基可以进一步任选被-oh取代。更优选地，r7可以任选被一个或两个选自-cl、c
1-c4烷基或-ome的基团取代，其中c
1-c4烷基可以任选被-oh取代。甚至更优选地，r7可以任选被一个或两个选自-cl、异丙基和-ome的基团取代，其中异丙基可以任选被-oh取代。
[0633]
优选地，r4选自氢和c
1-c6烷基。更优选地，r4是甲基或乙基。甚至更优选地，r4是甲基。
[0634]
优选地，在c
1-c6烷基的任一种情形中，c
1-c6烷基可以任选被-oh取代。
[0635]
优选地，在c
3-c6环烷基的任一种情形中，c
3-c6环烷基可以任选被-oh取代。
[0636]
在一个进一步实施方案中，本发明涉及式(ii’)化合物的立体异构体，其定义为式(iia’)或(iib’)化合物
[0637][0638]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物，其中w、m、r6、r7、r0和r8如上文定义。对式(ii’)化合物定义的实施方案适用于此。
[0639]
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(ii)化合物的立体异构体，其定义为式(iia)或(iib)化合物
[0640][0641]
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物，其中w、m、r6、r7和r8如上文定义。对式(ii)化合物定义的实施方案适用于此。
[0642]
在进一步的实施方案中，本发明涉及以下式(ii’)化合物：
[0643]
[0644][0645]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物。
[0646]
在进一步的实施方案中，本发明涉及以下式(ii’)化合物：
[0647][0648]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物。
[0649]
在进一步的实施方案中，本发明涉及以下式(ii’)化合物：
[0650][0651]
或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物。
[0652]
在进一步的实施方案中，本发明涉及以下式(ii)化合物：
[0653][0654]
本发明进一步涉及药物组合物，其包含如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及任选的至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0655]
在一个实施方案中，药物组合物包含如本发明中定义的式(i’)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及任选的至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0656]
在一个实施方案中，药物组合物包含如本发明中定义的式(i)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及任选的至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0657]
在进一步的实施方案中，药物组合物包含作为如本发明中定义的式(i’)的实施方案的式(ia’)、(ia)、(ib’)、(ib)、(ic’)、(ic)、(id’)、(id”)、(id
”’
)、(id)、(ie’)、(ie)、(if’)或(if)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及任选的至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0658]
在一个实施方案中，药物组合物包含如本发明中定义的式(ii’)或(ii)化合物或
其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及任选的至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0659]
在进一步的实施方案中，药物组合物包含作为如本发明中定义的式(ii’)的实施方案的式(iia’)、(iia)、(iib’)或(iib)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及任选的至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0660]
如上文对式(i’)、(i)、(ia’)、(ia)、(ib’)、(ib)、(ic’)、(ic)、(id’)、(id”)、(id
”’
)、(id)、(ie’)、(ie)、(if’)或(if)和(ii’)、(ii)、(iia’)、(iia)、(iib’)或(iib)的化合物定义的实施方案也适用于此，并且可以彼此组合。
[0661]
本文描述了本发明的各种实施方案，应当认识到，每个实施方案中指定的特征可以与其它指定的特征组合以提供本发明的另外的实施方案。
[0662]
换言之，本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用作药物。
[0663]
本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应和/或对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常。在一个实施方案中，调节是il-1β和/或il-1β水平的降低和/或抑制。特别地，调节是il-1β的减少和/或抑制。
[0664]
在另一个实施方案中，本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于降低和/或抑制il-1β的方法中。特别地，抑制il-1β。
[0665]
本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常。
[0666]
本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常。
[0667]
本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其用于治疗、减轻或预防对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常。
[0668]
换言之，本发明涉及一种用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应和/或对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的方法，其中所述方法包括向需要其的个体(例如患者)施用治疗有效量的如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
[0669]
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗、预防或减轻对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常的方法，其中所述方法包括向
需要其的个体(例如患者)施用治疗有效量的如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
[0670]
本发明进一步涉及一种用于治疗、预防或减轻对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常的方法，其中所述方法包括向需要其的个体(例如患者)施用治疗有效量的如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
[0671]
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗、预防或减轻对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的方法，其中所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
[0672]
本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备药物中的用途。在进一步的实施方案中，本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应和/或对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的药物中的用途。在一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常选自本文公开的清单。
[0673]
本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常的药物中的用途。
[0674]
本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常的药物中的用途。
[0675]
本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备用于治疗、减轻或预防对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的药物中的用途。
[0676]
本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备用于减少和/或抑制il-1β和/或il-1β水平的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明涉及如本文定义的本发明的化合物在制备用于减少和/或抑制il-1β的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及如本文定义的本发明的化合物在制备用于减少il-1β的药物中的用途。
[0677]
在一个实施方案中，本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于通过调节炎症小体通路组分、特别是通过调节nlrp3炎症小体通路来治疗、减轻或预防tau蛋白病。
[0678]
在另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常对il-1β、il-17、il-18、il-1a、il-37、il-33和th17细胞、优选il-1β和il-18中的一种或多种的调节有响应。
[0679]
在仍然另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常是选自以下的疾病、障碍或异常：阿尔茨海默病、帕金森病、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)和痛风。
[0680]
在进一步的实施方案中，所述疾病、障碍或异常是免疫系统的疾病、障碍或异常。在一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常是炎性疾病、障碍或异常。在仍然另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常是自身免疫疾病、障碍或异常。在仍然另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常是中枢神经系统(cns)的疾病、障碍或异常。在仍然另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常可以是皮肤的疾病、障碍或异常或病症。所述疾病、障碍或异常可以是心血管系统的疾病、障碍或异常或病症。所述疾病、障碍或异常或病症可以是癌症、肿瘤或其它恶性病。所述疾病、障碍或异常或病症可以是肾脏系统的疾病、障碍或异常。所述疾病、障碍或异常或病症可以是胃肠道的疾病、障碍或异常。所述疾病、障碍或异常或病症可以是呼吸系统的疾病、障碍或异常。所述疾病、障碍或异常或病症可以是内分泌系统的疾病、障碍或异常。所述疾病、障碍或异常或病症可以是肝脏相关的疾病、障碍或异常。
[0681]
在一个实施方案中，对nlrp3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常可以选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、muckle-wells综合征(mws)、家族性寒冷性自身炎症综合征(fcas)、新生儿发病多系统炎性疾病(nomid)、痛风、假性痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、心肌梗死、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、家族性地中海热(fmf)、tnf受体相关周期性综合征(traps)、甲羟戊酸激酶缺乏(mkd)、高免疫球蛋白血症d、周期热综合征(hids)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(dira)、majeed综合征、痤疮、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(papa)、a20单倍剂量不足(ha20)、plcg2-相关抗体缺乏和免疫失调(plaid)、儿科肉芽肿关节炎(pga)、plcg2-相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(aplaid)、具有b-细胞免疫缺陷、周期热、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(sifd)、慢性非细菌性骨髓炎(cno)、sweet’s综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(crmo)、滑膜炎、脓疱病、痤疮、湿疹、斑秃、光化性角化病、骨肥厚、骨炎综合征(sapho)、多发性硬化(ms)、银屑病、贝赫切特病、舍格伦综合征、schnitzler综合征、慢性阻塞性肺病(copd)、类固醇抵抗型哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟、因肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤、肥胖、年龄相关性黄斑变性(amd)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、慢性肾病、糖尿病性肾病、酒精性肝病、皮肤接触过敏、晒伤、骨关节炎、系统性青少年特发性关节炎、成年发作性still’s病、复发性多软骨炎、基孔肯雅病毒、罗斯河病毒、流感、hiv、冠状病毒、登革热、寨卡病毒、化脓性汗腺炎(hs)、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病；多肌炎、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹部主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理学应激、心包炎且包括dressler’s综合征、缺血再灌注损伤、额颞叶痴呆、hiv-相关神经认知障碍、冠状病毒相关炎性病理学疾病和外伤性脑损伤。
[0682]
优选地，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、隐热蛋白相关周期性综合
征(caps)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、高血压、心肌梗死、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(aav)、狼疮肾炎、肾小球基膜(gmb)病、iga肾病、肾小球肾炎(gn)、系统性红斑狼疮(sle)、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变疾病(mcd)、银屑病性关节炎和遗传性复发性发热(hrfs)。
[0683]
更优选地，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘和过敏性炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、高血压、心肌梗死、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎和骨髓发育不良综合征。
[0684]
甚至更优选地，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、类风湿性关节炎和痛风。甚至更优选地，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森症、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、类风湿性关节炎和痛风。
[0685]
在一个实施方案中，本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于通过调节nlrp3炎症小体通路组分、特别是通过调节nlrp3炎症小体通路来治疗、减轻或预防il-18和/或il-1β相关疾病。作为施用如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物的结果，个体中的il-18和/或il-1β水平降低了。
[0686]
il-18和/或il-1β相关的疾病、障碍或异常选自慢性阻塞性肺病(copd)、输血相关肺损伤、支气管肺发育不良(bpd)、急性呼吸窘迫综合征(ards)、小儿自身炎性疾病或病症、still’s病且特别是成年型still’s病或青少年still’s病、青少年类风湿性关节炎(jra)、青少年特发性关节炎(jia)、全身性青少年发作型特发性关节炎(sojia)、全身性青少年特发性关节炎(sjia)、间质性肺病(ild)、巨噬细胞活化综合征(mas)且包括原发性、继发性和复发性mas、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hlh)、与穿孔蛋白、munc 13-4和18-2、synthaxin 11中的基因缺陷相关的家族性(遗传性)噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(fhlh)、免疫缺陷如chediak-higashi综合征(chs)、griscelli综合征(gs)、x-连锁淋巴组织增生综合征(xlp2)、x-连锁凋亡蛋白缺陷抑制剂(xiap)、与感染病症特别是疱疹病毒如ebv和其它病原体相关的获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、与nlrc4突变相关的自身炎性综合征、巨细胞动脉炎(gca)、痤疮、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(papa)、肺结节病、心力衰竭、缺血性心脏病、干眼病(ded)、角膜炎、角膜溃疡和擦伤、虹膜炎、青光眼、舍格伦综合征、自身免疫性葡萄膜炎、贝赫切特病、结膜炎、变态反应性结膜炎、2型糖尿病、实体器官和血液干细胞移植、缺血再灌注损伤、家族性地中海热(fmf)、肿瘤坏死因子受体1-相关周期性综合征(traps)、高-lgd综合征(甲羟戊酸激酶基因突变)、痛风、schnitzler综合征、韦格纳肉芽肿病(也称作具有肉芽肿伴多脉管炎(gpa))、桥本甲状腺炎、克罗恩病、早发性炎性肠病(eoibd)、极早性eoibd(veoibd)、婴儿ibd、新生儿ibd、溃疡性结肠炎和blau综合征(nod-2突变)。
[0687]
nlrp3炎症小体通路的调节显示有益于具有导致病理性炎症的改变的il-18水平
和/或il-1β的疾病、障碍和异常。
[0688]
如上文对式(i’)如(ia’)、(ia)、(ib’)、(ib)、(ic’)、(ic)、(id’)、(id”)、(id
”’
)、(id)、(ie’)、(ie)、(if’)或(if)化合物和对式(ii’)如(iia’)、(iia)、(iib’)和(iib)化合物定义的实施方案适用于此，并且可以彼此组合。
[0689]
本发明涉及如本文定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物，其是个体的nlrp3炎症小体活性调节剂和/或il-18和/或il-1b水平的调节剂。
[0690]
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及至少一种另外的生物活性化合物。任选地，药物组合可以包含如本文所述的可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0691]
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物与至少一种不同于式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物的另外的生物活性化合物的组合，并且任选包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0692]
特别地，所述另外的生物活性化合物可以是用于治疗靶向不同病理机制的疾病、障碍或异常的那些，例如抗淀粉样蛋白β抗体、抗-tau抗体、淀粉样蛋白β小分子抑制剂、tau聚集小分子抑制剂、抗-α突触核蛋白抗体或α-突触核蛋白聚集小分子抑制剂、抗-tdp-43抗体或抗-tdp-43聚集小分子抑制剂等。当本发明的化合物与另外的生物活性化合物组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于该化合物用作单一疗法时的剂量。这类生物活性化合物是文献中熟知的。这类生物活性化合物例如是化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当与本发明的化合物组合施用于个体(例如患者)时，其具有治疗活性或增强治疗活性。
[0693]
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含含有如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及至少一种不同于式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物的另外的生物活性化合物的组合，并且任选包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂，其用作药物。
[0694]
术语“组合”指一种剂量单位形式的固定组合，或者是其中本发明的化合物和组合伴侣(例如如上所述的另一种药物，也称为“治疗剂”或“另外的生物活性化合物”)可以在相同时间独立地施用或在时间间隔内分开施用的组合施用。
[0695]
在另一个实施方案中，本发明涉及组合、特别是药物组合，其包含治疗有效量的如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物和至少一种另外的生物活性化合物，以及任选的至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。特别地，所述至少一种另外的生物活性化合物是不同于式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物的化合物。
[0696]
在另一个实施方案中，本发明涉及组合，其包含治疗有效量的如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物和至少一种不同于式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物的另外的生物活性化合物，以及任选地包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂，用作药物。
[0697]
本发明涉及如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物作为分析参比物或体外筛选工具的用途。本发明的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物可以用作分析参比物或体外筛选工具，用于表征具有活化的nlrp3炎症小体通路的细胞和用于测试靶向于nlrp3炎症小体通路的化合物。
[0698]
因此，本发明提供了如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节有响应或对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的病症或异常的用途，其中所述药物制备成用于与另外的生物活性剂一起施用。本发明还提供了另外的生物活性剂用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节有响应或对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的障碍或异常的用途，其中所述另外的生物活性剂与本发明的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物一起施用。
[0699]
在另一个实施方案中，本发明还提供了如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节有响应或对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的障碍或异常的用途，其中所述调节是il-1β和/或il-1β水平的减少和/或抑制。优选地，所述调节是il-1β的减少和/或抑制。优选地，所述调节是il-1β的抑制。在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其用作药物，特别是用于抑制il-1β。
[0700]
在另一个实施方案中，本发明还提供了如本发明中定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其在用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节有响应或对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的方法中使用，其中所述式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物被制备成用于与另外的生物活性化合物(如本文定义的)一起施用。
[0701]
在另一个实施方案中，本发明还提供了治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节有响应或对il-1β和/或il-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的方法，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、muckle-wells综合征(mws)、家族性寒冷性自身炎症综合征(fcas)、新生儿发病多系统炎性疾病(nomid)、痛风、假性痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、心肌梗死、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、家族性地中海热(fmf)、tnf受体相关周期性综合征(traps)、甲羟戊酸激酶缺乏(mkd)、高免疫球蛋白血症d、周期热综合征(hids)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(dira)、majeed综合征、痤疮、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(papa)、a20单倍剂量不足(ha20)、plcg2-相关抗体缺乏和免疫失调(plaid)、儿科肉芽肿关节炎(pga)、plcg2-相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(aplaid)、具有b-细胞免疫缺陷、周
期热、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(sifd)、慢性非细菌性骨髓炎(cno)、sweet’s综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(crmo)、滑膜炎、脓疱病、痤疮、湿疹、斑秃、光化性角化病、骨肥厚、骨炎综合征(sapho)、多发性硬化(ms)、银屑病、贝赫切特病、舍格伦综合征、schnitzler综合征、慢性阻塞性肺病(copd)、类固醇抵抗型哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟、因肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤、肥胖、年龄相关性黄斑变性(amd)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、慢性肾病、糖尿病性肾病、酒精性肝病、皮肤接触过敏、晒伤、骨关节炎、系统性青少年特发性关节炎、成年发作性still’s病、复发性多软骨炎、基孔肯雅病毒、罗斯河病毒、流感、hiv、冠状病毒、登革热、寨卡病毒、化脓性汗腺炎(hs)、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病；多肌炎、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹部主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理学应激、心包炎且包括dressler’s综合征、缺血再灌注损伤、额颞叶痴呆、hiv-相关神经认知障碍、冠状病毒相关炎性病理学疾病和外伤性脑损伤；优选地，所述障碍选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、高血压、心肌梗死、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(aav)、狼疮肾炎、肾小球基膜(gmb)病、iga肾病、肾小球肾炎(gn)、系统性红斑狼疮(sle)、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变疾病(mcd)、银屑病性关节炎和遗传性复发性发热(hrfs)，所述方法包括向个体施用治疗有效量的如本文定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物。
[0702]
在另一个实施方案中，本发明还提供了一种在需要其的个体中抑制il-1β的方法，所述方法包括向需要其的个体施用治疗有效量的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
[0703]
特别地，所述疾病、障碍或异常是对nlrp3炎症小体通路活化的抑制有响应的那些。更特别地，所述疾病、障碍或异常对以下一种或多种的调节有响应：例如但不限于il-1β或il-18。例如，所述疾病、障碍或异常对il-1β、il-17、il-18、il-1a、il-37、il-33和th17细胞中的一种或多种的调节有响应，优选地，所述疾病、障碍或异常对il-1β和/或il-18的调节有响应。
[0704]
本发明的化合物的合成方法
[0705]
本发明的化合物可以根据如本文公开的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物的定义、通过以下方案或实施例中描述的合成途径来制备。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以以任意适宜的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或示例性术语(例如：例如，优选地)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对要求保护的本发明的范围构成限制。
[0706]
在以下通用方法中，r0、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x、y、w和n如之前在以上实施方案中定义或限于方案中的指定。除非另有说明，否则起始材料是可商购的或通过已知方法制备的。
[0707]
本发明涉及制备如本文公开的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物的方法。优选地，所述方法用于制备式(i’)化合物或如上文公开的任意亚实施方案，更优选式(i)化合物，甚
至更优选式(ic)化合物。在进一步的实施方案中，所述方法优选用于制备式(ii’)化合物、式(ii)化合物或如上文公开的任意亚实施方案。
[0708]
在一个实施方案中，所述方法包括在缩合剂的存在下使式(ii’)化合物环化制备式(i’)化合物的步骤：
[0709][0710]
其中r6、w、m、n、r7、r8、x、y、r1、r2、r0和r3如上文定义。
[0711]
在一个实施方案中，所述方法包括在缩合剂的存在下使式(ii)化合物环化制备式(i)化合物的步骤：
[0712][0713]
其中r6、w、m、n、r7、r8、x、y、r1、r2和r3如上文定义。
[0714]
优选地，本方法包括在缩合剂的存在下使式(ii)化合物环化制备式(i)化合物的步骤。
[0715]
缩合剂用于在碱的存在下使式(ii)化合物环化制备式(i)化合物。碱优选是三甲胺(et3n)。缩合剂优选是n-(3-二甲氨基丙基)-n
’‑
乙基碳二亚胺(edc)、mukaiyama试剂、碘甲烷或tscl。优选地，环化在室温(rt)下进行。
[0716]
在进一步的实施方案中，所述方法包括在缩合剂的存在下使式(ii)化合物环化制备式(ic)化合物的步骤：
[0717][0718]
其中r6、w、r7、r8、x、y、r1、r2和r3如上文定义。
[0719]
优选地，本方法包括在缩合剂的存在下使式(ii’)化合物环化制备式(i’)化合物的步骤。更优选地，本方法包括在缩合剂的存在下使式(ii)化合物环化制备式(i)化合物的步骤。
[0720]
缩合剂用于在碱的存在下使式(ii’)化合物环化制备式(i’)化合物。碱优选是三甲胺(et3n)。缩合剂优选是n-(3-二甲氨基丙基)-n
’‑
乙基碳二亚胺(edc)、mukaiyama试剂、碘甲烷或tscl。优选地，环化在室温(rt)下进行。
[0721]
在一个实施方案中，用于制备式(ii’)化合物的方法包括在溶剂和碱的存在下使式(iii’)化合物与式(iv)的脲或硫脲衍生物偶联的步骤，
[0722][0723]
其中r6、w、r7、r0和r8如上文定义。
[0724]
在一个实施方案中，用于制备式(ii)化合物的方法包括在溶剂和碱的存在下使式(iii)化合物与式(iv)的脲或硫脲衍生物偶联的步骤
[0725][0726]
其中r6、w、r7和r8如上文定义。
[0727]
溶剂优选是二氯甲烷(dcm)。碱优选是三甲胺(et3n)。优选地，偶联反应在室温(rt)下进行。
[0728]
在一个实施方案中，所述方法包括在缩合剂的存在下使式(ii’)化合物环化制备式(i’)化合物的步骤：
[0729][0730]
其中r6、w、m、n、r7、r8、x、y、r1、r2、r0和r3如上文定义；继之以在皂化剂的存在下进行皂化制备式(i’)化合物的步骤，其中x、y、r0、r1和r3如上文定义，且r2是氢。
[0731]
在一个优选的实施方案中，所述方法包括在缩合剂的存在下使式(ii)化合物环化制备式(i)化合物的步骤：
[0732][0733]
其中r6、w、m、n、r7、r8、x、y、r1、r2和r3如上文定义；接着，在皂化剂的存在下进行皂化步骤以制备式(i)化合物，其中x、y、r1和r3如上文定义，且r2是氢。
[0734]
在本发明中还包括了本文公开的实施方案、优选实施方案和更优选实施方案的任意组合。
[0735]
药物组合物
[0736]
虽然本发明的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物能够单独施用，但是优选根据标准药物实践将它们配制成
药物组合物。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含任选地与可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂混合的治疗有效量的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
[0737]
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指引起个体的生物学或医学响应的本发明的化合物(例如式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物)的量，所述生物学或医学反应例如是酶或蛋白质活性降低或抑制、症状改善、病症缓解、疾病进展减缓或延迟、或者预防疾病、障碍或异常等。在一个实施方案中，术语“治疗有效量”指当向需要其的个体(例如患者)施用时有效地至少部分减轻、预防和/或改善对nlrp3炎症小体通路组分的调节有响应或对il-1β和/或il-18的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的本发明的化合物的量。
[0738]
可药用载体、稀释剂、佐剂和赋形剂是药物领域熟知的，并且描述在例如下列文献中：remington’s pharmaceutical sciences，第18版，(alfonso r.gennaro编著；mack出版公司,伊斯顿,pa,1990)；remington:the science and practice of pharmacy,第19版，(lippincott,williams&wilkins,1995)；handbook of pharmaceutical excipients，第3版，(arthur h.kibbe编著；amer.pharmaceutical assoc,1999)；pharmaceutical codex:principles and practice of pharmaceutics第12版(walter lund编著；pharmaceutical press,伦敦,1994)；美国药典：the national formulary(美国药典委员会)；fiedler’s“lexikon der hilfsstoffe”，第5版，edition cantor verlag aulendorf 2002；“the handbook of pharmaceutical excipients”，第4版，美国药学协会,2003；和goodman and gilman’s:the pharmacological basis of therapeutics(louis s.goodman和lee e.limbird编著；mcgraw hill,1992)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
[0739]
载体、稀释剂、佐剂和药用赋形剂可以根据预期的施用途径和标准药学实践进行选择。这些化合物必须在对其接受者无害的意义上是可接受的。
[0740]
可用于配制本发明的药物组合物的药学上有用的赋形剂可以包括例如媒介物、溶剂(例如一元醇如乙醇、异丙醇和多元醇如乙二醇)、食用油(例如大豆油、椰子油、橄榄油、红花油和棉籽油)、油酯(例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯)、粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、预胶化淀粉及其组合)、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙(cmc-ca)、羧甲基纤维素钠(cmc-na)、交联pvp(例如交聚维酮、或xl)、海藻酸、海藻酸钠、瓜尔胶、交联cmc(交联羧甲基纤维素钠，例如)、羧甲基淀粉-na(淀粉羟乙酸钠)(例如或)且优选交联pvp和/或交联羧甲基纤维素钠)、助流剂(例如胶体sio2(例如200)、三硅酸镁、粉状纤维素、滑石粉及其组合)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硅酸铝或硅酸钙、硬脂酸、氢化蓖麻油、滑石粉、山嵛酸甘油酯、硬脂酸富马酸钠及其组合)、缓冲剂、乳化剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、防腐剂、抗氧化剂、加工助剂、药物递送修饰剂和增强剂(例如磷酸钙)、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
[0741]
对于载体没有特别限制，将取决于施用途径以及药物组合物的形式(即固体、液体等)。适宜的载体包括但不限于多元醇，例如甘露醇、山梨醇、木糖醇；二糖，例如乳糖、蔗糖、
右旋糖和麦芽糖；多糖，例如麦芽糖糊精和葡聚糖；淀粉，例如玉米淀粉；纤维素，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或其混合物；环糊精和无机物质，例如磷酸二钙、磷酸氢钙；羟基磷灰石、磷酸三钙、滑石和二氧化硅。优选微晶纤维素、蔗糖和/或乳糖作为载体。也可以使用它们的组合。载体还可以包括蛋白质和细胞穿透肽，这应当取决于施用途径和靶标进行选择。
[0742]
对稀释剂没有特别限制，将取决于施用途径以及药物组合物的形式(即固体、液体等)。稀释剂包括例如水、乙醇、丙二醇和甘油，以及它们的组合。
[0743]
佐剂是这样的添加剂：其本身没有或几乎没有药理作用，但是如果将它们与本发明的化合物一起施用，则增加本发明的化合物的功效或效力。
[0744]
本发明的化合物的施用(递送)途径包括但不限于以下施用途径中的一种或多种：口服(例如作为片剂、胶囊或作为可摄入溶液)、局部、粘膜(例如作为鼻喷雾剂或用于吸入的气雾剂)、鼻、胃肠外(例如通过可注射形式)、胃肠道、脊柱内、腹膜内、肌内、静脉内、动脉内、鞘内、子宫内、眼内、皮内、颅内、气管内、阴道内、脑室内、脑内、皮下、眼用(包括玻璃体内或前房内)、透皮、直肠、口腔、硬膜外和舌下。
[0745]
例如，化合物可以以片剂、胶囊剂、卵珠(ovules)、酏剂、溶液剂或混悬剂的形式口服施用，其可以包含矫味剂或着色剂，用于立即、延迟、修饰、持续、脉冲或控制-释放应用。
[0746]
片剂可以包含赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂，例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和一些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，可以包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石粉。相似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊剂中的填充物。在这方面优选的赋形剂包括淀粉、纤维素、奶糖如乳糖或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬剂和/或酏剂，物质可以与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料、与乳化剂和/或助悬剂和与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合合并。
[0747]
如果如本文公开的本发明的化合物通过胃肠外施用，则此类施用的实例包括以下的一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下施用化合物；和/或使用输液技术。对于胃肠外施用，化合物可以以无菌水溶液的形式使用，该水溶液可以包含其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如有必要，水溶液应适当缓冲(优选ph为3-9)。在无菌条件下制备适宜的胃肠外制剂可容易地通过本领域技术人员熟知的标准制药技术完成。
[0748]
如所示那样，本发明的化合物可以鼻内或通过吸入施用，并且以干粉吸入器或气雾剂喷雾形式方便地从加压容器、泵、喷雾器或雾化器中递送，其中使用适宜的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃如1,1,1,2-四氟乙烷(hfa134at)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(hfa 227ea)、二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过配备阀门以递送计量的量来确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以包含活性化合物的溶液或混悬液，例如使用乙醇和抛射剂的混合物作为溶剂，其可以另外包含润滑剂，例如三油酸山梨坦。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成包含化合物和适宜的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
[0749]
或者，如本文定义的本发明的化合物可以以栓剂或阴道栓的形式施用，或者其可
以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂或散粉的形式局部应用。如本文定义的本发明的化合物也可以经皮肤或透皮施用，例如通过使用皮肤贴剂。
[0750]
它们也可以通过肺或直肠途径施用。它们也可以通过眼途径施用。对于眼科用途，可以将化合物配制成在等渗、ph调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或优选配制成等渗、ph调节的无菌盐水中的溶液剂，任选与防腐剂如苄扎氯铵组合。或者，可以将它们配制在软膏剂中，例如凡士林。
[0751]
对于局部应用于皮肤，可以将本发明的化合物配制成适宜的软膏剂，其包含混悬或溶解在例如与以下一种或多种的混合物中的活性化合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。或者，可以将它们配制成混悬或溶解在例如以下一种或多种的混合物中的适宜的洗剂或乳膏剂：矿物油、单硬脂酸山梨坦、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[0752]
通常，临床医师将确定最适宜单个个体的实际剂量。用于任何特定个体的特定剂量水平和剂量频率可以有所不同，并且将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症的严重程度以及接受疗法的个体。
[0753]
如本文定义的要求保护的化合物可以单独或与一种或多种其它生物活性化合物组合用于治疗、减轻或预防所述病症，如本文所定义。特别地，其它生物活性化合物可以是用于治疗、减轻或预防所述疾病的那些。
[0754]
上述涉及的组合可以方便地以药物制剂的形式使用。此类组合的各个组分可以通过任何方便的途径以单独或组合的药物制剂依次或同时施用。当依次施用时，可以首先施用本发明的化合物或所述另外的生物活性化合物。当施用同时进行时，所述组合可以在相同或不同的药物组合物中施用。当在同一制剂中组合时，应当理解，两种化合物必须是稳定的，并且彼此相容和与制剂的其它组分相容。当单独配制时，它们可以以任意方便的制剂形式提供，方便地以本领域对此类化合物已知的方式提供。
[0755]
可以按照对于本领域技术人员而言本身已知的方式制备本发明的药物组合物，例如在remington’s pharmaceutical sciences,第15版,mack出版公司,新泽西(1975)中所述。
[0756]
如本文公开的本发明的化合物也可以以与至少一种另外的生物活性化合物和/或可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂的混合物的形式提供。化合物和/或另外的生物活性化合物优选地以治疗有效量存在。
[0757]
另外的生物活性化合物的性质将取决于混合物的预期用途。另外的生物活性物质或化合物可以通过与本发明的化合物相同或相似的机制或通过不相关的作用机制或通过多种相关和/或不相关的作用机制发挥其生物效应。
[0758]
本发明还包括本发明的化合物的所有适宜的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子替代的化合物。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
17
o、
18
o、
35
s、
18
f和
36
cl。本发明的某些同位素变体，例如，其中掺入放射性同位素如3h或
14
c的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化、即3h和碳-14
、即
14
c同位素因其易于制备和可检测性是特别优选的。
18f标记的化合物特别适宜于成像应用，例如pet。此外，用同位素如氘、即2h取代可以提供某些产生于较高的代谢稳定性的治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，因此在一些情况下可能是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过常规方法制备，例如通过示例性方法或通过下文实施例和制备例中描述的制备方法，使用适宜试剂的适当的同位素变体。
[0759]
本发明的使用方法
[0760]
有证据表明nlrp3诱导的il-1和il-18在炎性反应中的作用，所述炎性反应与多种不同的疾病、障碍或异常相关或由于多种不同的疾病、障碍或异常而发生，所述疾病、障碍或异常对nlrp3炎症小体通路组分的调节有响应和/或对il-1β和/或il-18水平的调节有响应。(menu等人,clinical and experimental immunology,2011,166,1-15；strowig等人,nature,2012,481,278-286)。
[0761]
本发明提供了如本文定义的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其显示出有价值的药理学性质，例如对nlrp3炎症小体通路的nrlp3抑制性质。所述的本发明的化合物可用于治疗、减轻或预防对nlrp3炎症小体通路组分的调节有响应和/或对il-1β和/或il-18水平的调节有响应的疾病或障碍或异常。已经显示很多疾病、障碍或异常涉及nlrp3，包括例如以下之一：
[0762]
a.中枢神经系统疾病(cns)、病症或异常，例如阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆、额颞叶痴呆、亨廷顿病、脑型疟、肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤、运动神经元疾病、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化或多发性硬化(ms)；
[0763]
b.免疫性疾病、障碍或异常(例如自身免疫疾病、障碍或异常，以及涉及免疫系统的疾病、障碍或异常)，例如1型糖尿病、化脓性汗腺炎(hs)、schnitzler综合征、多发性硬化(ms)且包括原发性进行性多发性硬化(ppms)、舍格伦综合征、继发性进行性多发性硬化(spms)、tnf受体相关周期性综合征(traps)、移植物抗宿主病或复发缓解型多发性硬化(rrms)；
[0764]
c.炎性疾病，包括自身炎症和由于炎性疾病、障碍或异常而发生的炎症，例如甲羟戊酸激酶缺乏症(mkd)、高免疫球蛋白血症d、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、muckle-wells综合征(mws)、家族性寒冷性自身炎症综合征(fcas)、新生儿发病多系统炎性疾病(nomid)、家族性地中海热(fmf)、痤疮、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(papa)、成年发作性still’s病(aosd)、majeed综合征、plcg2相关抗体缺乏和免疫失调(plaid)、plcg2相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(aplaid)、化脓性关节炎、a20单倍剂量不足(ha20)、小儿肉芽肿性关节炎(pga)或具有b-细胞免疫缺陷、周期热、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(sifd)；
[0765]
d.皮肤疾病、障碍或异常，例如化脓性汗腺炎(hs)、皮炎、银屑病、皮肤接触过敏、痤疮、周期性发热综合征(hids)、sweet’s综合征、湿疹、皮损、灼伤、伤口、伤口愈合、创伤、晒伤、光化性角化病、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(dira)或斑秃；
[0766]
e.眼部疾病、障碍或异常，例如年龄相关性黄斑变性(amd)、角膜感染、葡萄膜炎、青光眼、干眼症或脱髓鞘；
[0767]
f.心血管疾病、障碍或异常(例如心血管系统的疾病、障碍或异常)，例如心肌梗塞、高血压、缺血再灌注损伤、心包炎(包括dressler综合征)、动脉瘤(包括腹主动脉瘤)或
中风；
[0768]
g.代谢疾病、障碍或异常，例如2型糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、痛风或假性痛风；
[0769]
h.呼吸疾病、障碍或异常(例如呼吸系统的疾病、障碍或异常)，例如石棉肺、硅肺、囊性纤维化、过敏性炎症、慢性阻塞性肺病(copd)、类固醇抵抗型哮喘或哮喘；
[0770]
i.肝脏疾病、障碍或异常(例如肝疾病、障碍或异常)，例如酒精性肝病、酒精性脂肪性肝病(afld)、酒精性脂肪性肝炎(ash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)或非酒精性脂肪性肝炎(nash)，包括晚期纤维化f3和f4期；
[0771]
j.肾脏疾病、障碍或异常(例如肾脏系统的疾病、障碍或异常)，例如草酸盐诱导的肾病、糖尿病性肾病、慢性肾病或肾病；
[0772]
k.癌症疾病、障碍或异常(例如癌症、肿瘤或恶性病)，例如肺癌(例如肺癌转移)、胰腺癌、胃癌、白血病、骨髓发育不良综合征(mos)、皮肤癌、内分泌系统肿瘤或甲状腺癌；
[0773]
l.感染，包括病毒感染，例如蠕虫感染(例如来自血吸虫、蛔虫、绦虫或吸虫)、病毒性脑炎、细菌感染、人类免疫缺陷性病毒(hiv)、hiv相关性神经认知障碍、慢性非细菌性骨髓炎(cno)、慢性细菌性骨髓炎、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(dira)或癫痫；甲病毒(例如基孔肯雅病毒和罗斯河病毒)、黄病毒(例如登革热和寨卡病毒)、冠状病毒相关的炎性病变、冠状病毒或流感病毒；
[0774]
m.心理学疾病、障碍或异常，例如抑郁和心理应激；
[0775]
n.炎症，包括作为炎性疾病、障碍或异常的结果发生的炎症，例如自身炎性疾病、作为非炎性病症的症状发生的炎症、作为感染的结果发生的炎症或继发于创伤、损伤或自身免疫的炎症。炎症的实例包括与下列疾病有关或由下列疾病引起的炎症反应：
[0776]
i.关节疾病、障碍或异常，例如周期热综合征(hids)、类风湿性关节炎、脓疱病、滑膜炎、骨关节炎、慢性复发性多灶性骨髓炎(crmo)、系统性青少年特发性关节炎、骨炎综合征(sapho)、骨肥厚、复发性多软骨炎或成年发作性still’s病；
[0777]
ii.胃肠疾病、障碍或异常(例如胃肠道的疾病、障碍或异常)，例如结肠炎、溃疡性结肠炎或炎性肠病；
[0778]
iii.肌肉疾病、障碍或异常，例如多发性肌炎或重症肌无力；
[0779]
iv.内分泌系统的疾病、障碍或异常，例如糖尿病、甲状旁腺疾病(例如甲状腺功能减退症)、内分泌系统肿瘤、甲状腺癌或低血糖；和/或
[0780]
v.血管疾病、障碍或异常，例如贝赫切特病。
[0781]
在一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)和痛风。
[0782]
特别地，所述疾病、障碍或异常选自：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、muckle-wells综合征(mws)、家族性寒冷性自身炎症综合征(fcas)、新生儿发病多系统炎性疾病(nomid)、痛风、假性痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、心肌梗死、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、家族性地中海热(fmf)、tnf受体相关周期性综合征(traps)、甲羟戊酸激酶缺乏(mkd)、高免疫球蛋白血症d、周期热综合征(hids)、白细胞
介素1受体拮抗剂缺乏(dira)、majeed综合征、痤疮、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(papa)、a20单倍剂量不足(ha20)、plcg2-相关抗体缺乏和免疫失调(plaid)、儿科肉芽肿关节炎(pga)、plcg2-相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(aplaid)、具有b-细胞免疫缺陷、周期热、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(sifd)、慢性非细菌性骨髓炎(cno)、sweet’s综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(crmo)、滑膜炎、脓疱病、痤疮、湿疹、斑秃、光化性角化病、骨肥厚、骨炎综合征(sapho)、多发性硬化(ms)、银屑病、贝赫切特病、舍格伦综合征、schnitzler综合征、慢性阻塞性肺病(copd)、类固醇抵抗型哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟、因肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤、肥胖、年龄相关性黄斑变性(amd)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、慢性肾病、糖尿病性肾病、酒精性肝病、皮肤接触过敏、晒伤、骨关节炎、系统性青少年特发性关节炎、成年发作性still’s病、复发性多软骨炎、基孔肯雅病毒、罗斯河病毒、流感、hiv、冠状病毒、登革热、寨卡病毒、化脓性汗腺炎(hs)、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病；多肌炎、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹部主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理学应激、心包炎且包括dressler’s综合征、缺血再灌注损伤、额颞叶痴呆、hiv-相关神经认知障碍、冠状病毒相关炎性病理学疾病和外伤性脑损伤；优选地，所述障碍选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、高血压、心肌梗死、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(aav)、狼疮肾炎、肾小球基膜(gmb)病、iga肾病、肾小球肾炎(gn)、系统性红斑狼疮(sle)、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变疾病(mcd)、银屑病性关节炎和遗传性复发性发热(hrf)。
[0783]
在仍然另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常优选地是炎性疾病、障碍或异常；或自身免疫疾病、障碍或异常；或皮肤的疾病、障碍或异常(例如但不限于银屑病、痤疮、湿疹、斑秃或光化性角化病)；或心血管系统的疾病、障碍或异常；或诸如癌症、肿瘤或恶性病的疾病、障碍或异常；或肾脏系统的疾病、障碍或异常；胃肠道的疾病、障碍或异常；呼吸系统的疾病、障碍或异常；或内分泌系统的疾病、障碍或异常；或中枢神经系统(cns)的疾病、障碍或异常；或肝脏的疾病、障碍或异常。
[0784]
定义
[0785]
在本技术的含义内，应用以下定义，另有说明除外；并且当适当时，以单数使用的术语也将包括复数，反之亦然：
[0786]“烷基”指由碳和氢原子组成的饱和直链或支链有机部分。适宜的烷基的实例具有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。在本发明中，任意烷基都可以任选被一个或多个(优选1或2个)下文定义为“任选的取代基”的取代基取代。术语“c
1-c6烷基”指具有1至6个碳原子的烷基。术语“c
1-c4烷基”、“c
1-c3烷基”或“c1烷基”应相应地解释。
[0787]“hal”或“卤素”指f、cl、br和i。优选地，卤素是f或cl。更优选地，卤素是cl。甚至更优选地，卤素是f。
[0788]
“‑
o-c
1-c6烷基”指具有式-o-ra的基团，其中ra是如上文一般定义的“c
1-c6烷基”基团。
“‑
o-c
1-c6烷基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、戊氧基和己
氧基。
[0789]“c
1-c6烷基-oh”指如上定义的c
1-c6烷基，其中c
1-c6烷基的氢原子之一被“oh”替代。“c
1-c6烷基-oh”的实例包括但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-乙基和5-羟基-戊基。
[0790]“环烷基”指饱和的单环、双环或三环烃基(每个环具有3至6个环碳原子)。优选地，“环烷基”指饱和单环烃基。术语“c
3-c6环烷基”指具有3至6个碳原子的饱和单环烃基。术语“c
5-c6环烷基”应相应地解释。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0791]“杂c
3-c6环烷基”指稳定的5-或6-元非芳香族单环基团，其包含1、2或3个单独选自氮、氧和硫的杂原子。优选地，5-或6-元非芳香族单环基团包含1个杂原子。更优选地，杂原子是氧。实例包括但不限于四氢吡喃和四氢呋喃。
[0792]“芳基”指在环部分具有3至8个碳原子的芳香族烃基(“3-至8-元环”，即三元、四元、五元、六元、七元或八元环)。优选地，术语“芳基”指具有6个碳原子的芳香族烃基。优选地，“芳基”是苯基。
[0793]“杂芳基”指芳香族“3-至8-元环”，即三元、四元、五元、六元、七元或八元环，其中环中的碳原子没有或者有一个或多个被1或2个(对于三元环)、1、2或3个(对于四元环)、1、2、3或4个(对于五元环)或1、2、3、4或5个(对于六元环)、1、2、3、4、5或6个(对于七元环)或1、2、3、4、5、6或7个(对于八元环)相同或不同的杂原子取代，其中所述杂原子选自o、n和s。优选地，“杂芳基”指芳香族5-至10-元环。更优选地，“杂芳基”，例如c
5-c6杂芳基，指包含1、2或3个单独地选自n、o和s的杂原子的芳香族5元至6元芳香族单环基团，其中所述杂芳基基团可以经由碳原子或杂原子键合。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。
[0794]
关于某基团的“任选地被
……
取代”指所述基团任选地被一个或多个取代基取代(即，取代基可以存在或不存在)。这类“任选的取代基”可以选自：任选取代的c
1-c
10
烷基(例如任选取代的c
1-c6烷基)；任选取代的c
3-c6环烷基(例如任选取代的环丙基)；任选取代的羟基烷基；任选取代的c
1-c
10
烷氧基(例如任选取代的c
1-c6烷氧基)；任选取代的c
2-c
10
烯基；任选取代的c
2-c
10
炔基；任选取代的c
6-c
12
芳基；芳氧基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂环基；卤素(例如f、ci、br、i)；羟基；卤代烷基(例如ch2f、chf2、cf3、2-br-乙基、ch2cf3和cf2cf3)；氨基(例如nh2、nr
30
h和nr
30r31
)；烷基氨基；芳基氨基；酰基；酰氨基；oh；cn；n3；no2；ch2oh；conh2；conr
32r33
；co2r
32
；ch2or
32
；nhcor
32
；nhco2r
32
；c
1-c3烷硫基；硫酸酯基；磺酸；磺酸酯基，例如烷基或芳烷基磺酰基；膦酸；磷酸酯基；膦酸酯基；单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；三苯甲基或单甲氧基三苯甲基；r
32
so；r
32
so2；cf3s；和cf3so2；三烷基甲硅烷基，例如二甲基叔丁基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基；其中r
30
、r
31
、r
32
和r
33
各自独立地选自h和任选取代的c
1-c
10
烷基(例如任选取代的c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)。
[0795]
术语“本发明的化合物”指如本文公开的式(i’)、(i)、(ii’)或(ii)化合物或如本文公开的其亚式的化合物或其立体异构体、或其外消旋混合物、或其互变异构体、或其多晶型物、或其可药用盐、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物，另有说明除外。具有一个或多个旋光活性碳的本发明的化合物可以作为外消旋物和外消旋混合物(包括所有比例的混合物)、立体异构体(包括非对映异构体混合物和单独的非对映异构体、对映异构体混合物和单一对映异构体、构象异构体的混合物和单一构象异构体)、互变异构体、阻转异构体和旋
转异构体存在。本发明包括所有同分异构形式。本发明中描述的包含烯烃双键的化合物包括e和z几何异构体。本发明还包括式(i’)或(i)化合物的所有可药用盐、前药、水合物和溶剂合物。
[0796]
互变异构体是仅在质子和电子的位置上不同的化合物的异构体。化合物的骨架不变。常见的互变异构对包括：酮-烯醇烯胺-亚胺
[0797]
本发明还涵盖所述盐的溶剂合物、水合物以及无水形式。溶剂合物中包括的溶剂没有特别限制，可以是任意可药用溶剂。实例包括水和c
1-4
醇(例如甲醇或乙醇)。
[0798]“可药用盐”定义为所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来进行修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。可药用盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和由有机酸制备的盐，所述有机酸例如但不限于乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。本发明的可药用盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。有机溶剂包括但不限于非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜的盐的清单可以在remington’s pharmaceutical sciences，第18版，mack出版公司,伊斯顿,pa,1990,第1445页找到，其公开的内容通过引用并入本文。
[0799]
如本文定义的本发明的化合物也可以以前药(即,在体内代谢为活性代谢物的化合物)的形式提供。如发明说明书和权利要求中下文所用，术语“前药”指由于体内生物转化而释放活性母体药物的任意共价键合的化合物。goodman and gilman(the pharmacological basis of therapeutics,第8版,mcgraw-hill,int.ed.1992,"biotransformation of drugs",第13-15页)描述前药的参考文献通过引用并入本文。
[0800]“可药用”定义为在合理的医学判断范围内适宜用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症和与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0801]
如本文使用的本发明中提及的术语“患者”或“个体”通常指动物，特别是哺乳动物(例如兔、大鼠、狗、小鼠、豚鼠、猪)，更特别是灵长类动物(例如人，男性或女性)。在某些实施方案中，个体是人。
[0802]
如本文使用的“nlrp3”指nod-样受体(nlr)家族炎症小体的含热蛋白结构域蛋白3组分。炎症小体是细胞内超分子复合物，其包含传感器分子、含card的衔接凋亡相关斑点样蛋白(asc)和效应器蛋白酶胱天蛋白酶1。当炎症小体传感器分子活化时，asc自组装成螺旋状原纤维组装体，导致形成所谓的asc斑点或焦亡小体(pyroptosome)，其作为分子平台起作用，用于通过接近诱导的自催化活化激活原-胱天蛋白酶1。活性胱天蛋白酶1触发白细胞介素-1(il-1)家族蛋白的活化和释放，使得多种胞质蛋白的非常规分泌成为可能。在nlrp3活化时释放的促炎介质中有il-1β、il-18、高迁移率族蛋白b1(hmgb1)、白三烯和前列腺素。
[0803]
nlrp3炎症小体通路活化是与形成对感染和损伤的免疫应答的不同细胞因子通路相互作用的炎症的重要驱动因素。一些促炎细胞因子的形成由nlrp3炎症小体通路活化触发。
[0804]
术语“抑制”指对nlrp3炎症小体通路组分的调节有响应的给定病症、症状或障碍或疾病或异常的减少或抑制或者生物活性或过程的基线活性的显著降低。
[0805]
任意疾病、障碍或异常的术语“治疗”指减轻或改善或调节疾病或障碍或异常(即，减缓或阻止疾病、障碍或异常或其至少一种临床症状的发展)；或减轻或改善或调节与疾病或障碍或异常相关的至少一种物理参数或生物标志物，包括个体(例如患者)可能无法辨别的那些。
[0806]
对nlrp3炎症小体通路组分的调节有响应的任意疾病或障碍或异常的术语“预防”指疾病或障碍或异常的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
[0807]
术语“需要治疗”是，该个体将在生物学、医学或生活质量上受益于该治疗。
[0808]
如本文使用的“调节”指改变，例如上调、下调、增加或减少，优选减少。
[0809][0810][0811]
除非另有说明，否则“定义”部分中给出的定义和优选定义适用于本文所述的所有实施方案。
[0812]
本发明的化合物可以由本领域技术人员通过使用通常已知的制备步骤、例如以下方案中所示的通用方法的那些来合成。这些方法仅是出于示例性目的给出，不应当看作是限制性的。
[0813]
用于制备本发明的化合物的通用合成方案
[0814]
方案1
[0815][0816]
方案2
[0817][0818]
由市售获得的芳基酮酯，使用硝基烷烃如硝基甲烷与适宜的碱和溶剂合成了硝基衍生物。然后，通过氢气与适当的催化剂或者通过在酸性条件下使用金属(例如铁或锌在乙酸中)实现了硝基的还原。随后，通过任选在碱的存在下用异硫氰酸酯或异氰酸酯处理胺中间体获得了硫脲或脲衍生物。最后，如本领域已知的那样进行环化，例如使用n-(3-二甲氨基丙基)-n
’‑
乙基碳二亚胺(edc)与碱、mukaiyama试剂与碱、碘甲烷与碱或tscl与碱进行环化。或者，r2官能团也可以在合成结束时通过皂化/酯化过程的两步策略引入。最终，可以通过手性超临界流体色谱法(sfc)分离对映异构体，以获得期望的单一对映异构体。
[0819]
应当注意，在本发明中，式(i’)或(i)化合物和式(ii’)或(ii)化合物的r基团是相似的，特别是r2和r8是相同的基团，在整个通用方案中可以互换使用。另外，r1和r6是相同的基团，在整个通用方案中可以互换使用。此外，r3和r7是相同的基团，在整个通用方案中可以互换使用。
实施例
[0820]
通过以下实施例和合成方案进一步说明了本公开，这些实施例和合成方案不应当被看作是限制本文所述的特定方法的范围。应当理解，提供实施例是为了说明某些实施方案，并且不旨在由此限制本公开内容的范围。
[0821]
所有试剂和溶剂均是从商业来源获得的，未经进一步纯化进行使用。在bruker 400mhz-avance iii hd nmr、bruker 500mhz-avance iii hd nmr光谱仪或spinsolve 80mhz上，在氘代溶剂中记录了1h-nmr光谱。化学位移(δ)以百万分率报告，耦合常数(j值)以赫兹报告。自旋多重性由以下符号指示：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，bs(宽单峰)。在water acquity sqd2 uplc/ms系统上获得质谱。使用agilent 7890b气相色谱仪和5977a质谱仪收集gc-ms数据。使用硅胶(acme：silica gel 60，0.063-0.2mm)和如具体实施例中所示的适宜溶剂进行了色谱法。用具有kp-nh snap柱(biotage)或reveleris二氧化硅柱(grace)的biotage isolera one或reveleris x2和在具体实施例中指示的溶剂梯度进行了快速纯化。在具有uv检测的硅胶板(merck)上进行了薄层色谱法(tlc)。
[0822]
中间体1：1-(4-异丙基噻唑-2-基)乙烷-1-酮
[0823][0824]
步骤a
[0825]
于-78℃，向2,4-二溴噻唑(20g,82.833mmol)在无水乙醚(200ml)中的搅拌溶液中滴加n-buli(2.5m的己烷溶液)(36.2ml,90.572mmol)。30分钟后，将n-乙酰基吗啉(14.4ml,123.507mmol)滴加到反应混合物中，于-78℃继续搅拌1小时30分钟。将反应混合物温热至室温，搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭，用乙醚(2
×
300ml)萃取。在减压下浓缩有机层。通过快速色谱法(sio2柱，乙酸乙酯在己烷中的0-20％溶液)纯化所得残余物，得到呈灰白色固体的1-(4-溴噻唑-2-基)乙烷-1-酮(11.1g,65.6％)。1h-nmr(400mhz cdcl3):δ＝7.58(s,1h),2.71(s,3h)。ms:205.94[(m+h)]
+
。
[0826]
步骤b
[0827]
向来自步骤-a的化合物(5.0g,24.271mmol)和异丙烯基硼酸酯(8.2ml,43.689mmol)在1,4-二噁烷(75ml)中的搅拌溶液中加入2m na2co3溶液(24ml,48.543mmol)；使所得混合物脱气5分钟。将pd(dppf)cl
2 dcm(0.99g,1.213mmol)加入到反应混合物，使其进一步脱气10分钟。在90℃下搅拌16小时后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤。将滤液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(50ml)洗涤。将有机层干燥，减压浓缩。通过快速色
谱法(sio2柱，在己烷中的0-20％乙酸乙酯)纯化所得粗物质，得到呈浅黄色液体的1-(4-(丙-1-烯-2-基)噻唑-2-基)乙烷-1-酮(3.1g,77.5％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.45(s,1h),6.00(d,1h),5.26(m,1h),2.73(s,3h),2.17(m,3h)。ms:167.99[(m+h)]
+
。
[0828]
步骤-c
[0829]
在室温下，向步骤-b的化合物(3.1g,18.562mmol)在乙醇(31ml)中的搅拌溶液中加入10％ pd/c(1.5g)。将所得反应混合物在10psi氢气氛下搅拌3小时，随后通过tlc监测进展。在起始原料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用etoh洗涤，所得滤液在真空下浓缩，得到呈无色液体的1-(4-异丙基噻唑-2-基)乙烷-1-酮(2.8g,90.3％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.23(s,1h),3.2-3.13(m,1h),2.70(s,3h),1.34(d,6h)。ms:170.03(m+h)
+
。
[0830]
中间体2：1-(1-异丙基-1h-吡唑-3-基)乙烷-1-酮
[0831][0832]
步骤a
[0833]
于0℃，向丁-3-炔-2-酮(15g,0.2203mol)在无水thf(150ml)中的搅拌溶液中滴加tmschn2(110ml,0.2203mol)。将反应物温热至室温，然后再搅拌4小时。将反应混合物用水(500ml)稀释，用etoac(2
×
250ml)萃取。将有机层干燥，减压浓缩。将所得粗残余物通过快速色谱法(sio2柱，在己烷中的0-30％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的1-(1h-吡唑-3-基)乙烷-1-酮(4.6g,19％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ＝9.5至8.0(bs,1h),7.66(d,1h),6.85(d,1h),2.6(s,3h)。ms:111.03(m+h)
+
。
[0834]
步骤b
[0835]
在室温下，向来自步骤-a的化合物(4.6g,0.0417mol)在乙腈(50ml)中的搅拌溶液中加入2-溴丙烷(5.13g,0.0417mol)，接着加入cs2co3(13.6g,0.0417mol)，在n2气氛下于90℃搅拌4小时。通过硅藻土过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩。通过快速色谱法(sio2柱，在己烷中的0-10％乙酸乙酯)纯化所得粗残余物，得到4.0g呈无色液体的1-(1-异丙基-1h-吡唑-3-基)乙烷-1-酮(4g,62％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.42(d,1h),6.77(d,1h),4.60-4.51(m,1h),2.57(s,3h),1.53(d,6h)。ms:153.05[(m+h)]
+
。
[0836]
实施例1:2-((1,2,3,5,6,7六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-苯基-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯(引达省＝indacene)
[0837][0838]
步骤-a：
[0839]
向2-氧代-2-苯基乙酸乙酯(1.0g,5.612mmol)在硝基甲烷(0.601ml,11.224mmol)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.156ml,1.122mmol)。于室温搅拌48小时后，将反应混合物减压浓缩至干。通过快速色谱法(二氧化硅，80g reveleris柱；在己烷中的0-50％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的2-羟基-3-硝基-2-苯基丙酸乙酯(900mg,67％)。1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝7.55-7.54(d,2h),7.41-7.34(m,3h),6.80(s,1h),5.59
ꢀ‑
5.57(d,1h),4.83-4.80(d,1h),4.21-4.15(m,2h),1.19
–
1.17(t,3h)。
[0840]
步骤b：
[0841]
在室温下，向来自步骤-a的化合物(500mg,2.090mmol)在乙醇(20ml)中的搅拌溶液中加入10％ pd/c(250mg)。在氢气气氛(～15psi压力)下搅拌反应混合物16小时。然后，通过硅藻土垫过滤粗混合物，用乙醇洗涤残余物。在减压下蒸发滤液，得到呈无色胶状物的3-氨基-2-羟基-2-苯基丙酸乙酯(420mg)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.53-7.48(m,2h),7.39-7.32(m,2h),7.29-7.25(m,1h),5.84(brs,1h),4.13-4.08(m,2h),3.24-3.21(d,1h),2.78-2.75(d,1h),1.18-1.14(t,3h)。ms:210.31[m+h]
+
[0842]
步骤c：
[0843]
向来自步骤-b的化合物(420mg,2.0071mmol)和三乙胺(0.84ml,6.021mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入4-异氰硫基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(432.16mg,2.0071mmol)。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩至干。通过快速色谱法(二氧化硅，80g reveleris柱，在己烷中的0％-50％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈无色胶状物的3-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)硫脲基)-2-羟基-2-苯基丙酸乙酯(520mg)。1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝9.27(brs,1h),7.48-7.29(m,5h),6.99(s,1h),6.45(brs,1h),4.19-4.03(m,4h),2.80-2.78(t,4h),2.55-2.49(m,4h),1.91(brs,4h),1.17-1.13(t,3h)。ms:425.49[m+h]
+
[0844]
步骤d：
[0845]
在0℃下，向来自步骤-c的化合物(420mg,0.989mmol)在乙腈(20ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.414ml,1.22mmol)，接着加入edc.hcl(379.2mg,1.978mmol)。然后将反应混合物温热至室温。48小时后，将反应混合物用冰水(30ml)稀释，将粗产物搅拌30分钟。过滤收集固体，在减压下干燥，得到粗化合物。将该粗化合物用乙醚(10ml)研磨，过滤，在减压下干燥，得到呈白色固体的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-苯基-4,5-二
氢噁唑-5-甲酸乙酯(320mg,83％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.60(brs,1h),7.43-7.38(m,5h),6.83(brs,1h),4.21-4.19(brs,1h),4.19-4.15(m,2h),3.83(brs,1h),2.80-2.76(t,4h),2.66(brs,4h),1.97-1.90(m,4h),1.18-1.15(t,3h)。ms:391.52[m+h]
+
[0846]
实施例2：对映异构纯的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-苯基-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0847]
从实施例1的外消旋混合物开始，通过手性sfc分离得到呈灰白色固体的对映异构纯的化合物。(chiralpak ig(4.6*250)mm，5μ；共溶剂：50％(在2-丙醇中的0.5％异丙胺)，总流量：70mg/ml；出口压力：120巴；温度：30℃)；第二洗脱峰。1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ＝7.58(brs,1h),7.49-7.46(d,2h),7.40-7.33(m,3h),6.96(s,1h),4.55-4.52(d,1h),4.26-4.22(q,2h),4.09-4.06(d,1h),2.89-2.79(m,8h),2.08-2.00(m,4h),1.28-1.25(t,3h)。ms:391.48[m+h]
+
。99.4％ee
[0848]
实施例3：2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0849][0850]
步骤a：
[0851]
向2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(0.9g,4.945mmol)在硝基甲烷(2.5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.142ml,0.989mmol)。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩，得到呈灰白色固体的2-羟基-2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-硝基丙酸乙酯(900mg,82％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.17(s,1h),7.04(s,1h),6.81(d,1h),5.59
ꢀ‑
5.56(d,1h),5.12
ꢀ‑
5.09(d,1h),4.26
ꢀ‑
4.14(m,2h),3.67(s,3h),1.19
–
1.15(t,3h)。ms:244.26[m+h]
+
[0852]
步骤-b：
[0853]
于室温，向来自步骤-a的化合物(400mg,1.639mmol)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液中加入10％ pd/c(220mg)。在氢气气氛(～15psi压力)下搅拌反应混合物12小时。然后，通过硅藻土垫过滤粗混合物，用乙醇洗涤残余物。在减压下蒸发滤液，得到呈无色胶状物的3-氨基-2-羟基-2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸乙酯(200mg)。ms:214.15[m+h]
+
[0854]
步骤-c：
[0855]
向来自步骤-b的化合物(450mg,2.10mmol)和三乙胺(637.14mg,6.30mmol)在二氯甲烷(dcm)(10ml)中的搅拌溶液中加入4-异氰硫基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(452.10mg,2.10mmol)。于室温搅拌12小时后，将反应混合物减压浓缩至干。通过快速色谱法(二氧化硅，二氧化硅25g柱；0
ꢀ‑
50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗化合物，得到呈灰白色
固体的3-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)硫脲基)-2-羟基-2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙酸乙酯(370mg)。ms:429.61[m+h]+
[0856]
步骤-d：
[0857]
向来自步骤-c的化合物(350mg,0.81mmol)在乙腈(5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(123.59mg,1.22mmol)，接着加入edc.hcl(467.72mg,2.447mmol)。然后，将反应混合物温热至室温。48小时后，将反应混合物用冰水(30ml)稀释，搅拌粗产物30分钟。过滤收集固体，在减压下干燥，得到粗化合物。将该粗化合物用正戊烷(10ml)研磨，过滤，在减压下干燥，得到呈白色固体的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯(123mg,38％)。1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝8.42(s,1h),7.26(s,1h),6.88(m,2h),4.88(brs,1h),4.25-4.21(m,2h),3.39(brs,1h),3.54(s,3h),2.79-2.55(m,8h),1.94-1.91(m,4h),1.20-1.17(t,3h)。ms:395.61[m+h]
+
[0858]
实施例4：对映异构纯的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0859]
从实施例3的外消旋混合物开始，通过手性sfc分离得到呈灰白色固体的对映异构纯的化合物。(chiralpak ig(4.6*250)mm，5μ；共溶剂：50％(100％乙醇)，出口压力：100巴；温度：30℃)；第一洗脱峰。1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝8.44(s,1h),7.26(s,1h),6.88(s,2h),4.88(brs,1h),4.25-4.21(m,2h),3.96(s,1h),3.55(s,3h),2.79-2.55(m,8h),1.95-1.90(m,4h)1.20-1.17(t,3h)。ms:395.61[m+h]
+
.97.54％ee
[0860]
实施例5：对映异构纯的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0861]
从实施例3的外消旋混合物开始，通过手性sfc分离，得到呈灰白色固体的对映异构纯的化合物(chiralpak ig(4.6*250)mm,5μ；共溶剂：50％(100％乙醇)，出口压力：100巴；温度：30℃)；第二洗脱峰。1h-nmr,(500mhz,dmso-d6)δ＝8.43(s,1h),7.26(s,1h),6.88(s,2h),4.88(brs,1h),4.25-4.21(m,2h),3.96(s,1h),3.55(s,3h),2.79-2.55(m,8h),1.94-1.91(t,4h)1.20-1.17(t,3h)。ms:395.61[m+h]
+
。96.56％ee
[0862]
实施例6：2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0863][0864]
步骤-a：
[0865]
向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(1g,4.78mmol)在硝基甲烷(10ml)中
的搅拌溶液中加入三乙胺(0.67ml,4.78mmol)。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，80g reveleris柱；在己烷中的0-50％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈浅黄色液体的2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基丙酸乙酯(0.85g,66％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.38-8.37(m,1h),7.82-7.79(dd,1h),6.78-6.76(d,1h),5.23-5.17(d,1h),4.68-4.65(d,1h),4.44-4.33(m,2h),4.22(s,1h),3.94(s,3h),1.37-1.33(t,3h)。ms:371.12[m+h]
+
[0866]
步骤-b：
[0867]
于室温向来自步骤-a的化合物(0.75g,2.77mmol)在乙醇(15ml)中的搅拌溶液中加入10％pd/c(0.38g)。在氢气气氛(～15psi压力)下搅拌反应混合物16小时。然后，通过硅藻土垫过滤粗化合物，用乙醇洗涤残余物。在减压下蒸发滤液，得到呈淡黄色胶状物的3-氨基-2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(345mg,52％)。ms:214.13[m+h]
+
[0868]
步骤-c：
[0869]
向来自步骤-b的化合物(0.34g,1.41mmol)和三乙胺(0.6ml,4.249mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中加入4-异氰硫基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(0.335g,1.558mmol)。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩至干。通过快速色谱法(二氧化硅12g,reveleris柱；在己烷中的0-70％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的3-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)硫脲基)-2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(0.26g,40％)。1h-nmr,(400mhz,cdcl3)δ＝8.32(d,1h),7.81-7.78(dd,1h),7.29(s,1h),7.09(s,1h),6.74-6.71(d,1h),5.95(s,1h),4.52-4.50(m,1h),4.31-4.20(m,3h),4.19-4.08(m,1h),3.94(s,3h),3.49(d,1h),2.88(t,4h),2.70-2.58(m,4h),2.07-2.00(m,4h),1.31-1.26(m,3h)。ms:456.55[m+h]+
[0870]
步骤-d：
[0871]
向来自步骤-c的化合物(0.26g,0.57mmol)在乙腈(5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.24ml,1.71mmol)，接着加入edc.hcl(0.218g,1.14mmol)。然后，将反应混合物温热至室温。48小时后，将反应混合物用冰水(10ml)稀释，搅拌粗产物30分钟。过滤收集固体，在减压下干燥，得到粗化合物。通过快速色谱法(二氧化硅，12g reveleris柱；在己烷中的0-70％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯(0.12g,52％)。1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ＝8.27(d,1h),7.65(dd,1h),6.97(s,1h),6.77(d,1h),4.50-4.47(d,1h),4.28-4.23(m,2h),4.07(d,1h),3.95(s,3h),2.89-2.80(m,8h),2.07-2.05(m,4h),1.28(t,3h)。ms:422.58[m+h]
+
[0872]
实施例7：对映异构纯的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0873]
从实施例6的外消旋混合物开始，通过手性sfc分离得到呈灰白色固体的对映异构纯的化合物。(chiralpak ig(4.6*250)mm，5μ；共溶剂：50％(在乙醇中的0.5％三乙胺)，出口压力：100巴；温度：30℃)；第二洗脱峰。
[0874]1h-nmr,(500mhz,cdcl3)δ＝8.27(d,1h),7.65(dd,1h),6.97(s,1h),6.77(d,1h),4.48(d,1h),4.28-4.24(m,2h),4.06(d,1h),3.95(s,3h),2.89-2.77(m,8h),2.09-2.00(m,4h),1.28(t,3h)。ms:422.55[m+h]
+
.99.79％ee
[0875]
实施例8:2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0876][0877]
步骤-a：
[0878]
向2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.9g,5.02mmol)在硝基甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.7ml,5.02mmol)。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅25g柱，在己烷中的0-50％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈无色液体的2-羟基-3-硝基-2-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(1g,83％)。ms:241.32[m+h]
+
[0879]
步骤-b：
[0880]
于室温向来自步骤-a的化合物(1g,4.16mmol)在乙醇(20ml)中的搅拌溶液中加入10％ pd/c(0.6g)。在氢气气氛(～15psi压力)下搅拌反应混合物16小时。然后，通过硅藻土垫过滤粗化合物，用乙醇洗涤残余物。在减压下蒸发滤液，得到呈无色胶状物的3-氨基-2-羟基-2-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(0.6g,69％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.57(d,1h),7.78-7.74(m,1h),7.63(d,1h),7.30-7.26(m,1h),4.23(q,2h),3.49(d,1h),3.18(d,1h),1.26-1.22(m,3h)。ms:211.33[m+h]
+
[0881]
步骤-c：
[0882]
向来自步骤-b的化合物(0.6g,2.85mmol)和三乙胺(1.19ml,8.56mmol)在二氯甲烷(4ml)中的搅拌溶液中加入4-异氰硫基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(0.613g,2.85mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩至干。通过快速色谱法(二氧化硅12g,reveleris柱；在己烷中的0-50％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的3-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)硫脲基)-2-羟基-2-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(0.48g,40％)。1h-nmr,(400mhz,dmso-d6)δ＝9.27(s,1h),8.40(s,1h),7.84-7.79(m,1h),7.54-7.52(d,1h),7.34-7.31(m,1h),7.00(s,1h),6.62(s,1h),4.17-4.04(m,4h),2.82-2.78(m,4h),2.55-2.49(m,4h),1.94-1.89(m,4h),1.09(t,3h)。ms:426.28[m+h]+
[0883]
步骤-d：
[0884]
向来自步骤-c的化合物(0.480g,1.12mmol)在乙腈(5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.47ml,3.38mmol)，接着加入edc.hcl(0.432g,2.25mmol)。然后，将反应混合物温热至室温。24小时后，将反应混合物用冰水(10ml)稀释，搅拌粗产物30分钟。过滤收集固体，在减压下干燥，得到粗化合物。将粗化合物通过快速色谱法(二氧化硅，12g reveleris柱；在
己烷中的0-70％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯(0.28g,63％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.59(d,1h),7.94-7.91(m,1h),7.50(s,1h),7.44-7.41(m,1h),6.81(s,1h),4.21-4.16(m,4h),2.79-2.75(m,4h),2.67-2.66(m,4h),1.96-1.89(m,4h),1.15(t,3h)。ms:392.57[m+h]
+
[0885]
实施例9：对映异构纯的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0886]
从实施例8的外消旋混合物开始，通过手性sfc分离，得到呈灰白色固体的对映异构纯的化合物(chiralpak ig(4.6*250)mm,5μ；共溶剂：30％(100％乙醇)，出口压力：100巴；温度：30℃)；第二洗脱峰。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.59(d,1h),7.94-7.91(m,1h),7.50(s,1h),7.44-7.41(m,1h),6.81(s,1h),4.21-4.16(m,4h),2.79-2.75(m,4h),2.67-2.66(m,4h),1.96-1.90(m,4h),1.15(t,3h)。ms:392.57[m+h]
+
.99.76％ee
[0887]
实施例10:5-(4-氯苯基)-2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0888][0889]
步骤-a：
[0890]
向2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2g,9.4mmol)在硝基甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.31ml,9.4mmol)。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，80g柱；在己烷中的0-50％etoac)纯化粗化合物，得到呈无色液体的2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-硝基丙酸乙酯(2.4g,94％)。ms 272.11[m+h]
+
[0891]
步骤-b：
[0892]
在0℃下，向来自步骤-a的化合物(0.2g,0.73mmol)在乙酸(5ml)中的搅拌溶液中加入锌粉(0.2g,7.32mmol)。然后，将反应混合物温热至室温。16小时后，通过硅藻土垫过滤粗混合物，用乙酸乙酯洗涤残余物。在减压下蒸发滤液，得到呈无色胶状物的3-氨基-2-(4-氯苯基)-2-羟基丙酸乙酯(0.16g,90％)。1h-nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝7.51(d,2h),7.34(d,2h),4.31
–
4.22(m,2h),3.44(d,1h),3.12(d,1h),1.27(t,3h)。ms:244.10[m+h]
+
[0893]
步骤-c：
[0894]
向来自步骤-b的化合物(0.160g,0.65mmol)和三乙胺(0.27ml,1.97mmol)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌溶液中加入4-异氰硫基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(0.613g,2.85mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩至干。通过快速色谱法(二氧化硅12g,reveleris柱；在己烷中的0-50％乙酸乙酯)纯化粗化合物，
得到呈灰白色固体的2-(4-氯苯基)-3-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)硫脲基)-2-羟基丙酸乙酯(0.2g,66％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.23(brs,1h),7.49(d,2h),7.41(d,2h),6.98(s,1h)6.58(s,1h),4.17-4.02(m,4h),2.86-2.67(m,8h),1.97-1.90(m,4h),1.17-1.14(m,3h)。ms:459.33[m+h]+
[0895]
步骤-d：
[0896]
向来自步骤-c的化合物(0.20g,0.43mmol)在乙腈(4ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.18ml,1.3mmol)，接着加入edc.hcl(0.167g,0.87mmol)。然后，将反应混合物温热至室温。20小时后，将反应混合物用冰水(30ml)稀释，搅拌粗产物30分钟。过滤收集固体，在减压下干燥，得到粗化合物。将该粗化合物用乙醚(10ml)研磨，过滤，在减压下干燥，得到呈白色固体的5-(4-氯苯基)-2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯(70mg,38％)。1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝8.66(s,1h),7.53-7.45(m,4h),6.85-6.75(m,1h),4.27-3.86(m,4h),2.8-2.63(m,8h),1.97-1.91(m,4h),1.17(t,3h)。ms:425.55[m+h]
+
[0897]
实施例10a：对映异构纯的5-(4-氯苯基)-2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0898]
从实施例10的外消旋混合物开始，通过手性sfc分离，得到呈灰白色固体的对映异构纯的化合物(lux amylose-3(30*250)mm,5μ；共溶剂：35％(乙醇)，出口压力：100巴；温度：30℃)；第二洗脱峰。1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.67(br s,1h),7.59
–
7.38(m,4h),6.85(s,1h),4.36
–
4.08(m,3h),3.95
–
3.62(m,1h),2.88
–
2.57(m,8h),2.03
–
1.86(m,4h),1.17(t,3h)。ms:425.52[m+h]
+
[0899]
实施例11a：2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(吡啶-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0900][0901]
步骤-a：
[0902]
向2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.5g,2.79mmol)在硝基甲烷(5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.38ml,2.79mmol)。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，12g柱，在己烷中的0-50％etoac)纯化粗化合物，得到呈无色液体的2-羟基-3-硝基-2-(吡啶-3-基)丙酸乙酯(0.580g,87％)。1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ＝8.87(d,1h),8.64(dd,1h),7.99-7.97(m,1h),7.37-7.35(m,1h),5.26(d,1h),4.70(d,1h),4.45-4.35(m,2h),1.36(t,3h)。ms241.28[m+h]
+
[0903]
步骤-b：
[0904]
在0℃下，向来自步骤-a的化合物(0.450g,1.87mmol)在乙酸(5ml)中的搅拌溶液中加入锌粉(1.21g,18.75mmol)。然后，将反应混合物温热至室温。16小时后，通过硅藻土垫过滤粗混合物，用乙酸乙酯洗涤残余物。在减压下蒸发滤液，得到呈无色胶状物的3-氨基-2-羟基-2-(吡啶-3-基)丙酸乙酯。ms:211.2[m+h]
+
[0905]
步骤-c：
[0906]
向来自步骤-b的化合物(0.360g,1.71mmol)和三乙胺(0.71ml,5.13mmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中加入4-异氰硫基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(0.368g,1.71mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩至干。通过快速色谱法(二氧化硅12g,reveleris柱；在己烷中的0-50％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的3-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)硫脲基)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)丙酸乙酯(0.450g,61％)。1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ＝8.80(d,1h),8.57(dd,1h),7.98-7.95(m,1h),7.38-7.29(m,2h),7.10(s,1h),4.54-4.53(m,1h),4.32-4.09(m,4h),2.90-2.86(m,4h),2.71-2.56(m,4h),2.10-2.01(m,4h),1.30-1.22(m,3h)。ms:426.3[m+h]+
[0907]
步骤-d：
[0908]
向来自步骤-c的化合物(0.4g,0.93mmol)在乙腈(5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.39ml,2.81mmol)，接着加入edc.hcl(0.54g,2.81mmol)。然后，将反应混合物温热至室温。20小时后，将反应混合物用冰水(30ml)稀释，搅拌粗产物30分钟。过滤收集固体，在减压下干燥，得到粗化合物。将该粗化合物用乙醚(20ml)研磨，过滤，在减压下干燥，得到呈白色固体的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(吡啶-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯(207mg,56％)。1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ8.82
–
8.72(m,1h),8.61(dd,1h),7.81(dt,1h),7.33(ddd,1h),6.98(s,1h),4.54(d,1h),4.27(q,2h),4.09(d,1h),2.95
–
2.77(m,8h),2.16
–
1.99(m,4h),1.29(t,3h)。ms:392.54[m+h]+.
[0909]
实施例11：对映异构纯的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(吡啶-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0910]
从实施例11a的外消旋混合物开始，通过手性sfc分离，得到呈灰白色固体的对映异构纯的化合物(chiralpak ig(4.6*250)mm,5μ；共溶剂：30％(乙醇)，出口压力：100巴；温度：30℃)；第二洗脱峰。1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ＝8.77(d,1h),8.61(dd,2h),7.80(d,1h),7.34-7.32(m,1h),6.97(s,1h),4.54(d,1h),4.29-4.24(m,2h),4.09(d,1h),2.89-2.78(m,8h),2.09-2.03(m,4h),1.29(t,3h)。ms:392.57[m+h]+.99.91％ee
[0911]
实施例12：对映异构纯的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(四氢-2h-吡喃-4-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0912][0913]
步骤-a：
[0914]
向2-氧代-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸乙酯(0.5g,2.69mmol)在硝基甲烷(5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.075ml,0.537mmol)。于室温搅拌48小时后，将反应混合物减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，40g柱，在己烷中的0-50％ etoac)纯化粗化合物，得到呈无色胶状物的2-羟基-3-硝基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酸酯(0.620g,93％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ＝4.83(d,1h),4.66(d,1h),4.39-4.33(m,2h),4.05-3.98(m,2h),3.68(s,1h),3.38-3.32(m,2h),1.91-1.88(m,1h),1.70-1.58(m,3h),1.35(t,3h),1.26-1.23(m,1h)。ms 248.31[m+h]
+
[0915]
步骤-b：
[0916]
于室温，向来自步骤-a的化合物(500mg,2.022mmol)在乙醇(15ml)中的搅拌溶液中加入10％ pd/c(0.25g)。在氢气气氛(～15psi压力)下搅拌反应混合物16小时。然后，通过硅藻土垫过滤粗混合物，用乙醇洗涤残余物。在减压下蒸发滤液，得到呈无色胶状物的3-氨基-2-羟基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酸乙酯。
[0917]
步骤-c：
[0918]
向来自步骤-b的化合物(260mg,1.196mmol)和三乙胺(0.5ml,3.590mmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中加入4-异氰硫基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(257.6mg,1.196mmol)溶液。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩至干。通过快速色谱法(二氧化硅24g,reveleris柱；在己烷中的0-50％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到3-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)硫脲基)-2-羟基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酸乙酯(0.270g,52％)ms:433.3[m+h]
+
。
[0919]
步骤-d：
[0920]
向来自步骤-c的化合物(270mg,0.624mmol)在乙腈(12ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.261ml,1.872mmol)，接着加入edc.hcl(299mg,1.560mmol)。然后，将反应混合物温热至室温。20小时后，将反应混合物用冰水(30ml)稀释，搅拌粗产物30分钟。过滤收集固体，在减压下干燥，得到粗化合物。将该粗化合物用在戊烷中的乙醚(20ml)研磨，过滤，在减压下干燥，得到呈白色固体的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(四氢-2h-吡喃-4-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯(220mg,89％)。从实施例8的外消旋混合物开始，通过手性sfc分离，得到呈灰白色固体的对映异构纯的化合物(lux cellulose-4(30*250)mm,5μ；共溶剂：45％(乙醇)，出口压力：120巴；温度：30℃)；第一洗脱峰。1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ＝6.95(s,1h),4.29-4.25(m,2h),4.05(m,2h),3.95(d,1h),3.84(d,1h),3.41-3.37(m,
2h),2.88-2.79(m,8h),2.12-2.03(m,5h)1.68-1.62(m,2h),1.51-1.46(m,2h),1.32(t,3h)。ms:399.60[m+h]
+
.99.94％ee
[0921]
实施例13:5-(3-氯苯基)-2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0922][0923]
步骤-a：
[0924]
向2-(3-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯(0.50g,2.35mmol)在硝基甲烷(5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.32ml,2.35mmol)。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，25g柱；在己烷中的0-50％etoac)纯化粗化合物，得到呈无色胶状物的2-羟基-3-硝基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酸酯(0.62g,68％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.67
–
7.63(m,1h),7.52
–
7.48(m,1h),7.38
–
7.33(m,2h),5.22(dd,1h),4.65(d,1h),4.47
–
4.32(m,2h),4.26(d,1h),1.36(t,3h)。
[0925]
步骤-b：
[0926]
在5℃下，向来自步骤-a的化合物(0.6g,2.19mmol)在乙酸(7ml)中的搅拌溶液中加入锌粉(1.41g,21.9mmol)。然后，将反应混合物温热至室温。16小时后，通过硅藻土垫过滤粗混合物，用乙酸乙酯洗涤残余物。在减压下蒸发滤液，得到呈无色胶状物的3-氨基-2-(3-氯苯基)
‑‑
羟基丙酸乙酯。ms:244.10[m+h]
+
[0927]
步骤-c：
[0928]
向来自步骤-b的化合物(0.5g,2.05mmol)和三乙胺(0.85ml,6.15mmol)在二氯甲烷(7ml)中的搅拌溶液中加入4-异氰硫基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(0.441g,2.05mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。于室温搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩至干。通过快速色谱法(二氧化硅12g,reveleris柱；在己烷中的0-50％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的2-(3-氯苯基)-3-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)硫脲基)-2-羟基丙酸乙酯(0.6g,82％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.57(s,1h),7.47-7.46(m,1h),7.29-7.26(m,2h),7.09(s,1h),5.92(s,1h),4.52-4.47(m,1h),4.28-4.20(m,2h),4.14-4.09(m,1h),2.89-2.86(m,4h),2.68-2.57(m,4h),2.10-1.99(m,4h),1.28(t,3h)。ms:459.27[m+h]
+
。
[0929]
步骤-d：
[0930]
向来自步骤-c的化合物(0.60g,1.3mmol)在乙腈(10ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.54ml,3.92mmol)，接着加入edc.hcl(0.751g,3.92mmol)。然后，将反应混合物温热至
室温。20小时后，将反应混合物用冰水(20ml)稀释，搅拌粗产物30分钟。过滤收集固体，在减压下干燥，得到粗化合物。将该粗化合物用乙醚(20ml)研磨，过滤，在减压下干燥，得到呈白色固体的5-(3-氯苯基)-2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯(340mg,61％)。1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝8.69(s,1h),7.48-7.41(m,4h),7.00-6.62(m,1h),4.27-3.88(m,4h),2.80-2.63(m,8h),1.96-1.93(m,4h),1.18(t,3h)。ms:425.52[m+h]
+
.
[0931]
实施例13a：对映异构纯的5-(3-氯苯基)-2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0932]
从实施例13的外消旋混合物开始，通过手性sfc分离，得到呈灰白色固体的对映异构纯的化合物(chiralpakad-h(30*250)mm,5μ；共溶剂：20％(乙醇)，出口压力：120巴；温度：30℃)；第一洗脱峰。1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ7.50(s,1h),7.39
–
7.31(m,3h),6.97(s,1h),4.52(d,1h),4.25(q,2h),4.04(d,1h),2.93
–
2.80(m,8h),2.13
–
2.00(m,4h),1.28(t,3h)。ms:425.2[m+h]+.
[0933]
实施例14:3-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)硫脲基)-2-羟基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)丙酸乙酯
[0934][0935]
步骤-a：
[0936]
于室温，向圆底烧瓶中装入丙酮(52.3ml,706mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(2.304ml,23.30mmol)和亚硝酸叔丁酯(3.39ml,25.6mmol)。在氩气下，于60℃搅拌该溶液过夜。然后，在减压下蒸发反应混合物。通过快速色谱法(二氧化硅，50g柱；在己烷中的0-40％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈黄色油状物的1-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酮(1.44g,37％)。1h-nmr(80mhz,dmso-d6)δ6.59(s,1h),5.73(s,1h),2.56(s,3h),1.49(s,6h)。
[0937]
步骤-b：
[0938]
于室温，向来自步骤-a的化合物(50mg,0.296mmol)在thf(1ml)中的搅拌溶液中加入苯基三甲基三溴化铵(89mg,0.236mmol)。于70℃搅拌反应混合物3小时。加入水和乙酸乙酯，分离各层。将水层用etoac(3x)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，12g柱；在己烷中的0-40％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈橙色油状物的2-溴-1-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酮(80mg,87％)。1h-nmr(80mhz,dmso-d6)δ6.72(s,1h),4.83(s,2h),1.50(s,6h)。
[0939]
步骤-c：
[0940]
向来自步骤-b的化合物(1g,3.39mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入二氧化硒(0.751g,6.77mmol)。将反应混合物加热18小时。将粗混合物冷却至室温，在减压下浓缩至干。将油状化合物通过快速色谱法(二氧化硅，在庚烷中的0-40％乙酸乙酯)纯化，得到呈橙色油状物的2-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(680mg.74％)。1h-nmr(80mhz,dmso-d6)δ6.87(s,1h),4.40(q,2h),1.54(s,6h),1.34(t,3h)。
[0941]
步骤-d：
[0942]
于室温，向来自步骤-c的化合物(600mg,2.64mmol)在硝基甲烷(5ml,93mmol)中的搅拌溶液中加入amberlyst a-21(500mg)。搅拌5小时后，将反应混合物过滤，用乙酸乙酯冲洗(3x)，将所得滤液在减压下蒸发。通过快速色谱法(二氧化硅，25g柱；在己烷中的0-40％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到2-羟基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)-3-硝基丙酸乙酯(663mg,83％)。1h-nmr(80mhz,dmso-d6)δ7.23(d,1h),6.42(s,1h),5.68(s,1h),5.49(dd,1h),5.04(d,1h),4.23(q,2h),1.45(s,6h),1.20(t,3h)。ms:289.04[m+h]
+
[0943]
步骤-e：
[0944]
将锌(1.266g,19.36mmol)加入到来自步骤-d的化合物(558mg,1.936mmol)在乙酸(11ml)中的冷却溶液中。使反应混合物缓慢升温至室温。搅拌1小时30分钟后，通过硅藻土过滤混合物。将硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤(3x)，将所得滤液在减压下蒸发，得到呈黄色油状物的3-氨基-2-羟基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)丙酸乙酯。将该粗化合物未经进一步纯化直接用于下一步骤。ms:259.07[m+h]
+
[0945]
步骤-f：
[0946]
于室温，向来自步骤e的化合物(500mg,1.936mmol)和三乙胺(0.837ml,6.01mmol)在thf(11ml)中的搅拌溶液中加入4-异氰硫基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(453mg,2.103mmol)。1小时30分钟后，将反应混合物在减压下浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，25g柱；在己烷中的0-80％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈白色泡沫状的3-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)硫脲基)-2-羟基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)丙酸乙酯(570mg,56％)。1h-nmr(80mhz,dmso-d6)δ9.34(s,1h),7.00(s,1h),6.80(s,1h),6.32(s,1h),5.63(s,1h),4.22
ꢀ‑
3.96(m,4h),2.94
ꢀ‑
2.60(m,8h),1.96(d,4h),1.45(s,6h),1.16(t,3h)。ms:474.07[m+h]
+
[0947]
实施例14a：对映异构纯的3-(3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)硫脲基)-2-羟基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)丙酸乙酯
[0948]
从实施例14的外消旋混合物开始，通过手性sfc分离，得到呈灰白色固体的对映异构纯的化合物(lux amylose ig(30*250)mm,5μ；流动相：30n-己烷:乙醇(90:10)，温度：30℃)；第一洗脱峰。1h-nmr,(400mhz,dmso-d6δ9.35(s,1h),7.00(s,1h),6.81(s,1h),6.32(s,1h),5.64(s,1h),4.42(s,1h),4.24
–
4.07(m,2h),4.05
–
3.89(m,1h),2.89
–
2.58(m,8h),2.04
–
1.89(m,4h),1.45(s,6h),1.17(t,3h)。ms:474.45[m+h]+
[0949]
实施例15:2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0950][0951]
向实施例14的化合物(100mg,0.211mmol)在乙腈(3.5ml)中的冷却(0℃)溶液中加入三乙胺(0.088ml,0.633mmol)，接着加入n-(3-二甲氨基丙基)-n
’‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(81mg,0.422mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温。于室温搅拌48小时后，向反应混合物中加入冰，将其搅拌30分钟。在减压下浓缩乙腈，过滤出所得固体。将固体用水和乙醚冲洗两次，将其在真空中干燥，得到呈灰白色固体的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯(42mg,45％)。1h-nmr(80mhz,dmso-d6)δ6.86(s,1h),6.42(s,1h),5.71(s,1h),4.44-4.10(m,4h),2.91-2.62(m,8h),2.14-1.80(m,4h),1.48(s,6h),1.22(t,3h)。ms:440.12[m+h]
+
[0952]
实施例16：对映异构纯的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙酯
[0953]
从实施例15的外消旋混合物开始，通过手性sfc分离，得到呈灰白色固体的对映异构纯的化合物(chiralpak ig(4.6*250)mm,5μ；共溶剂：50％(在乙醇中的0.5％三乙胺)，出口压力：100巴；温度：30℃)；第二洗脱峰。1h-nmr,(400mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),6.86(s,1h),6.40(s,1h),5.71(s,1h),4.27-4.00(m,4h),2.80-2.55(m,8h),1.98-1.93(m,4h),1.47(s,6h),1.22(t,3h)。ms:440.43[m+h]
+
.99.52％ee
[0954]
按照上述方法，制备了以下制备实施例。
[0955]
[0956]
[0957][0958]
实施例22：2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸
[0959][0960]
在0℃下，向实施例15的酯(20mg,0.0455mmol)在thf(1ml)中的搅拌溶液中一次性加入三甲基硅醇钠(6.125mg,0.0546mmol)，反应混合物在氮气氛下于室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，在乙醚中研磨。将所得固体在减压下干燥，得到呈灰白色固体的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸(20mg,99％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ6.67(s,1h),6.11(s,1h),5.57(s,1h),4.00
ꢀ‑
3.70(m,2h),2.77
ꢀ‑
2.50(m,8h),1,93
–
1,85(m,4h),1.44(s,6h)。ms:412.3[m+h]
+
[0961]
按照如实施例22中描述的皂化方法，合成了以下制备实施例。
[0962]
[0963]
[0964]
[0965][0966]
按照上述方法，还制备了以下制备实施例。
[0967]
[0968]
[0969]
[0970]
[0971]
[0972][0973]
实施例56:2-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(异噁唑-3-基)-4，5-二氢噁唑-5-甲酸异丙酯
[0974][0975]
向实施例49的乙酯(0.200g,0.524mmol)在thf(5ml)中的搅拌溶液中加入四异丙醇钛(0.447g,1.573mmol)。于室温搅拌72小时后，将反应混合物用水稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得粗残余物用正戊烷研磨，过滤，在减压下干燥，得到呈灰白色固体的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(异噁唑-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸异丙酯(190mg,91％).(aci-16456)1h-nmr(400mhz dmso-d6δ9.04(d,1h),8.65(s,1h),6.87(s,1h),6.72(s,1h),5.14
–
4.94(m,1h),4.32
–
4.01(m,2h),2.89
–
2.59(m,8h),2.03
–
1.82(m,4h),1.26
–
1.16(m,6h)。ms:396.06(m+h)
+
。
[0976]
实施例57:2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(异噁唑-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸环戊酯
[0977][0978]
于室温向实施例21b的乙酯(0.5g,1.3108mmol)在环戊醇(5ml)中的搅拌溶液中加入et3n(0.091ml,0.655mmol)，于80℃搅拌72小时。将反应混合物在减压下浓缩。将如此获得的粗化合物通过制备型hplc(xselect phenyl-hexyl(150*19)mm 5u；流动相a：10mm碳酸氢铵(aq)，流动相b：100％乙腈；流量：19ml/min)纯化，得到呈白色固体的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(异噁唑-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸环戊酯(0.19g,34％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(d,1h),8.64(s,1h),6.86(s,1h),6.71(s,1h),5.33
–
5.16(m,1h),4.34
–
4.03(m,2h),2.89
–
2.58(m,8h),2.00
–
1.89(m,4h),1.88
–
1.77(m,2h),1.69
–
1.48(m,6h)。ms:422.17[m+h]
+
[0979]
实施例58：对映异构纯的2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-5-(异噁唑-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸环戊酯
[0980]
从实施例61的外消旋混合物开始，通过手性sfc分离，得到呈灰白色固体的对映异构纯的化合物。(chiralpak ig(30*250)mm，5μ；共溶剂：30％(100％异丙醇)，出口压力：100巴；温度：30℃)；第二洗脱峰.1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),6.84(s,1h),6.72(s,1h),5.30
–
5.17(m,1h),4.31
–
4.01(m,2h),2.88
–
2.61(m,8h),2.02
–
1.79(m,6h),1.78
–
1.50(m,6h)。ms:422.06[m+h]
+
[0981]
按照上述方法，制备了以下制备实施例。
[0982]
[0983]
[0984]
[0985]
[0986]
[0987]
[0988][0989]
生物学测定描述
[0990]
nlrp3抑制测定
[0991]
以下测定用于使用常规刺激剂尼日利亚菌素(invivogen)或尿酸单钠晶体(msu)(invivogen)测定了受试化合物对nlrp3炎症小体通路的抑制活性。
[0992]
细胞培养
[0993]
在补充有10％热灭活fcs和50u/ml青霉素-链霉素(life technologies)的rpmi-1640glutamax培养基中培养人单核细胞样细胞。
[0994]
nlrp3炎症小体通路活化测定
[0995]
将人单核细胞样细胞以每孔75000个接种在96孔板中，用10ng/ml pma(乙酸肉豆蔻佛波醇)过夜分化为巨噬细胞。第二天，加入包含10ng/ml lps(脂多糖)的培养基。在lps处理3小时后，加入浓度范围为100μm至6nm的受试化合物，30分钟后用尼日利亚菌素3.75μm或msu 150μg/ml刺激nlrp3炎症小体通路3小时。
[0996]
人全血测定
[0997]
培养设置操作
[0998]
·
在进行测定之前，进行初步血液溶血评估。将血液样品以1000g离心10分钟。然后，将50至100μl血液转移到corning
tm 96孔透明平底板中。经由tecan在414nm波长下评估溶血。溶血o.d.值应当低于1。
[0999]
·
按照板布局，加入10μl的lps 9x或ctrl。
[1000]
·
在pp低结合96孔板中每孔加入80μl全血。
[1001]
·
在37℃和5％ co2下培养2小时30分至3小时。
[1002]
·
按照板布局，在孔中加入10μl的化合物10x或对照。
[1003]
·
在37℃和5％ co2下培养30分钟。
[1004]
·
按照板布局，在所有孔中加入11μl的atp 10x或对照。
[1005]
·
在37℃和5％ co2下培养1小时。
[1006]
·
在1小时时间点收集
→
将板以1000g离心10分钟，收集血浆(40至50μl)，于-20℃储存。
[1007]
·
通过alphalisa测量il-1β水平。
[1008]
lps-atp诱导的腹膜炎小鼠模型
[1009]
将6-8周龄c57bl/6雌性小鼠随机分入实验组。用50μg/kg的lps腹膜内攻击小鼠。两小时后，小鼠接受腹腔注射200μl的atp(三磷酸腺苷)50mm,ph7.2。在atp注射之前15分钟，以1mg/kg或3mg/kg腹膜内施用各化合物。在atp注射后30分钟，通过co2处死动物。通过心脏穿刺收集心脏血液。对于整个腹膜，用总体积4ml的无菌盐水溶液进行腹膜灌洗。通过alphalisa评估腹膜灌洗样品中的il-1b水平。结果表示为与媒介物处理组相比的减少％。
[1010]
il-1β的测定
[1011]
对于il-1β定量，使用alphalisa试剂盒按照制造商的说明(perkin elmer alphalisa al220f)分析上清液。简言之，在384孔optiplate
tm
微孔板中，将5μl样品与20μl alphalisa抗分析物受体珠(最终10μg/ml)和生物素化抗体抗分析物(最终1nm)混合。然后，于室温培养60分钟，然后加入25μl 2x sa-供体珠(最终40μg/ml)，于室温暗处培养30分钟。使用envision-alpha读数器(perkinelmer)进行读数。
[1012]
使用graphpad prism 8测定了ic
50
(对应于50％抑制的浓度)。
[1013]
测量了以下实施例化合物：
[1014]
表1
[1015]
[1016]
[1017]
[1018][1019]
图例：+++ic
50
＜1μm；++ic
50 1＜x＜10μm；+ic
50 10＜x＜30μm.
[1020]
受试化合物显示出抑制人单核细胞样细胞中的il-1β释放：(a)使用msu或尼日利亚菌素作为活化剂；(b)在使用atp作为活化剂的人全血测定中，参见表1；和(c)通过来自lps-atp诱导的腹膜炎小鼠模型的腹膜灌洗，参见表1和图1(如下文所描绘)。
[1021]
特别地，图1显示，在lps-atp诱导的腹膜炎模型中，来自通过腹膜内注射给予(1mg/kg或3mg/kg)实施例16和实施例23的小鼠的腹腔灌洗样品中il-1β释放被显著抑制。数据表示为与代表100％分泌能力的媒介物处理组相比的细胞因子释放％。每组n＝6只小鼠。****p＜0.0001，与媒介物处理组相比；单向anova，然后是dunnett’s事后检验。