拟甲状腺素药的制作方法

本发明涉及拟甲状腺素化合物和含有所述拟甲状腺素化合物的产品，以及它们的使用和制备方法。相关技术的描述甲状腺激素(th)是发育过程中少突胶质细胞分化和髓鞘形成的关键信号，并且还在多发性硬化(ms)的成人模型中刺激髓鞘再生(calzà等人,brain res revs 48:339-346,2005)。然而，由于可以在避免与慢性甲状腺功能亢进相关的心脏毒性和骨脱矿质的同时实现髓鞘再生的治疗窗口有限，因此th不是一种可接受的长期疗法。一些甲状腺激素类似物可以通过利用甲状腺激素受体的分子和生理特征来激活甲状腺激素反应性基因，同时避免th的相关缺点(malm等人,mini rev med chem 7:79-86,2007)。这些受体以两种主要形式表达，这两种形式具有异源的的组织分布和重叠但不同的靶基因组(yen,physiol rev 81:1097-1142,2001)。trα富含于心脏、大脑和骨骼中，而trβ富含于肝脏中(o’shea等人,nuclrecept signal 4:e011,2006)。还已经报道，th可以抑制转化生长因子β(tgf-β)信号传导，从而减弱纤维化反应(alonso-merino等人,proc natl acad sci u s a.113(24):e3451-60,2016)。tgf-β是一种在组织稳态中具有多效作用的细胞因子，在诸如纤维化等病理过程中起关键作用(massagué,nat rev mol cell biol.13(10):616–630,2012)。通过抑制tgf-β信号传导，tr配体或激动剂可能具有阻断诸如特发性肺纤维化(ipf)或系统性硬化等纤维化疾病的进展的有益效果(varga等人,curr opin rheumatol.20(6):720–728,2008)。由于甲状腺激素受体亚型的高序列同源性，即，配体结合域腔的内表面上只有一个氨基酸残基在α1与β1形式之间变化，因此开发选择性拟甲状腺素药具有挑战性。尽管存在这一挑战，但仍有几个小组报道了trβ选择性激动剂。scanlan等人确定了gc-1(苏比替罗(sobetirome))是最有效的类似物之一，其在体外(chiellini等人,chem biol 5:299-306,1998；yoshihara等人,j med chem 46:3152-3161,2003)和体内(trost等人,endocrinology 141:3057-3064,2000；grover等人,endocrinology 145:1656-1661,2004；baxter等人,trends endocrinol metab 15:154-157,2004)显示出显著的trβ选择性。如本文所用的，术语“苏比替罗”是指在临床上作为针对高胆固醇血症的潜在治疗剂而研究的合成二芳基甲烷衍生物(参见美国专利5,883,294，其通过引用并入本文)。在文献和监管文件中发现的苏比替罗的其他名称包括qrx-431和gc-1。metabasis在mb07811中采用了类似的核心和新型肝脏靶向前药策略(erion等人,pnas 104(39),15490-15495,2007)。madrigal已经报道了mgl-3196在体内的trβ选择性活性(taub等人,atherosclerosis 230(2):373-380,2013)。karobio已经报道了伊泊替罗(eprotirome)(kb2115；berkenstam等人,pnas105(2):663-668,2008)和kb-141(ye等人,j med chem 46:1580-1588,2003)，这两者在体外均显示出改进的trβ选择性。该小组的进一步研究突出了其他选择性化合物(hangeland等人,bmcl 14:3549-3553,2004)。据报道，被鉴定为skl-12846和skl-13784的两种trβ选择性激动剂在肝脏中积聚并降低啮齿动物的胆固醇水平(takahashi等人,bmc 22(1):488-498,2014；xenobiotica 2015,1-9)。kissei也报道了选择性化合物(shiohara等人,bmc 20(11),3622-3634,2012)。虽然在该领域中已经取得了进展，但本领域仍然需要进一步的选择性拟甲状腺素化合物，以及含有它们的产品，以及与它们的使用和制备相关的方法。

背景技术：

技术实现思路

1、本文公开了根据式i的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l、x1、x2、y1、y2、r1和r2如下所定义。

4、在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。在一个实施方案中，药物组合物用于治疗神经变性病症，包括分类为脱髓鞘疾病的神经变性病症，诸如x连锁肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。在另一实施方案中，药物组合物用于治疗与tgf-β的活性增加相关的医学病况，诸如纤维化疾病。

5、在一实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的对象的神经变性病症的方法，所述方法包括施用具有式(i)的结构的化合物或药学上可接受的盐或包含所述化合物或药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，神经变性病症可分类为脱髓鞘疾病，诸如x连锁肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。

6、在另一实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的对象的与tgf-β过表达相关的医学病况的方法，所述方法包括施用具有式(i)的结构的化合物或药学上可接受的盐或包含所述化合物或药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，与tgf-β过表达相关的医学病况是纤维化疾病。

技术特征：

1.一种具有式(i)的结构的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'不存在。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有式(i-a)的结构：

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为低级烯基。

5.根据权利要求1或权利要求4所述的化合物，其具有式(i-b)的结构：

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为低级炔基。

7.根据权利要求1或权利要求6所述的化合物，其具有式(i-c)的结构：

8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为-nh-。

9.权利要求1或权利要求8中任一项所述的化合物，其具有式(i-d)的结构：

10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为-nhc(o)-。

11.根据权利要求1或权利要求10所述的化合物，其具有式(i-e)的结构：

12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为-o-。

13.根据权利要求1或权利要求12所述的化合物，其具有式(i-f)的结构：

14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0且n为1。

15.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为1或2且n为1。

16.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0或1且n为2、3或4。

17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为-s(o)t-。

18.根据权利要求1或权利要求17所述的化合物，其具有式(i-g)的结构：

19.根据权利要求17或权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中t为0。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2为低级烷基，其任选被一个或多个卤代、-cn、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地为h、低级烷基或低级卤代烷基。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2为未取代的低级烷基。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2为异丙基。

23.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2为碳环烷基或杂环烷基。

24.根据权利要求1-19或权利要求23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2为具有式(i)结构的芳基烷基或杂芳烷基：

25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中q为-c(r3ar4a)-。

26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3a为h或低级烷基且r4a为h或低级烷基。

27.根据权利要求24-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中a为苯基。

28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2具有式(iii)的结构：

29.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2为碳环或杂环。

30.根据权利要求1-19或权利要求29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2具有式(iv)的结构：

31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中a为苯基。

32.一种具有式(ii)结构的化合物：

33.一种具有式(iii)结构的化合物：

34.一种具有式(iv)结构的化合物：

35.一种具有式(v)结构的化合物：

36.一种具有式(vi)结构的化合物：

37.一种具有式(vii)结构的化合物：

38.一种具有式(viii)结构的化合物：

39.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'不存在。

40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0，n为0-3，并且每个r独立地为h。

41.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为低级烯基。

42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：

43.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为低级炔基。

44.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为-c≡c-。

45.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为-nh-。

46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0或1且n为1或2。

47.根据权利要求32-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中每个r独立地为h。

48.根据权利要求32至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为-nhc(o)-。

49.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0且n为0或1。

50.根据权利要求32-38中任一项的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为-o-。

51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：

52.根据权利要求50或51所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0且n为1。

53.根据权利要求50或51所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为1且n为1。

54.根据权利要求50或51所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0或1且n为2、3或4。

55.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为-c(o)-。

56.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为-oc(o)-。

57.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中l'为-s(o)t-。

58.根据权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中t为0。

59.根据权利要求55-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：

60.根据权利要求33-36或39-59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3a为h。

61.根据权利要求33-36或39-59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3a为低级烷基。

62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1为-nr1ar1b。

63.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1a为低级烷基。

64.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1a为甲基。

65.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1a为碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基。

66.根据权利要求65所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1a为碳环。

67.根据权利要求65所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1a为杂环。

68.根据权利要求67所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1a为杂芳基。

69.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1b为h。

70.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1为-or1c。

71.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1c为h。

72.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1c为低级烷基。

73.根据权利要求1-72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1为低级烷基。

74.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1为甲基。

75.根据权利要求1-72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1为卤代。

76.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2为低级烷基。

77.根据权利要求1-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2为甲基。

78.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2为卤代。

79.根据权利要求1-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1为卤素。

80.根据权利要求1-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1为h。

81.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2为卤素。

82.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2为h。

83.一种具有表1中所列任一化合物的结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐。

84.一种药物组合物，其包含权利要求1-83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐以及药学上可接受的赋形剂。

85.一种治疗患有神经变性疾病的对象的方法，其包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1-83中任一项所述的化合物或其药用盐或组合物。

86.根据权利要求85所述的方法，其中所述神经变性疾病是脱髓鞘疾病。

87.根据权利要求85所述的方法，其中所述神经变性疾病是多发性硬化、mct8缺乏症、x连锁肾上腺脑白质营养不良(ald)、肌萎缩性侧索硬化(als)、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆或腔隙性中风。

88.根据权利要求85或86所述的方法，其中所述神经变性疾病是成人雷夫叙姆病、亚历山大病、阿尔茨海默氏病、巴洛同心圆性硬化、卡纳万病、脑桥中央髓鞘溶解症、脑性麻痹、脑腱黄瘤病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、德维克氏综合征、弥漫性髓鞘破坏性硬化、特发性炎症性脱髓鞘疾病、婴儿雷夫叙姆病、克拉伯病、利伯遗传性视神经病、马尔堡多发性硬化症、马恰法瓦-毕那米病、异染性脑白质营养不良、多灶性运动神经病、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、腓肌萎缩、进行性多灶性脑白质病、横贯性脊髓炎、热带痉挛性下肢轻瘫、范德卡纳普病、x连锁肾上腺脑白质营养不良或齐薇格综合征。

技术总结
本文提供的化合物充当拟甲状腺素药，并且对于治疗诸如神经变性病症和纤维化疾病等疾病具有效用。还提供了含有此类化合物的药物组合物，以及它们的制备方法。

技术研发人员：托马斯·凡格尔德恩,布拉德利·贝克斯,布莱恩·安德鲁·斯特恩斯,吉尔·梅利莎·巴塞,詹森·兰德尔·哈里斯
受保护的技术使用者：速通医疗公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12