白介素-1受体相关激酶1和4的抑制剂

本公开涉及用于治疗医学疾患的化合物，并且更具体地涉及作为白介素-1受体相关激酶1和4(irak1和irak4)的抑制剂的化合物，以及它们的用途。

背景技术：

1、白介素受体相关激酶4(irak4)为irak家族的细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶的关键功能性成员，该家族由irak1、irak2、irak3和irak4组成(参见s.li等人，pnas，99(2002)，第5567页)。irak4为促炎性il-1家族的受体的下游信号传导介质，以及病原体感应和先天信号传导toll样受体(tlr)的下游信号传导介质。tlr由与坏死细胞死亡和组织损伤(慢性炎性过程的关键标志)相关联的内源性病原体激活。irak4的异常表达会导致慢性炎性疾病，诸如类风湿性关节炎和狼疮。由于myd88衔接蛋白中的激活突变而导致的irak4途径的异常信号传导也涉及恶性肿瘤。irak4与免疫信号传导受体(tlr和il-1r)的近端位置引起了人们对irak4的治疗性靶向的极大兴趣，该治疗性靶向用于加强针对自身免疫性疾病和炎性疾病的控制。靶向irak4的治疗剂也被认为可用于控制高风险恶性肿瘤，诸如胰腺癌(参见d.zhang等人，clin.canc.res.(2016):doi:10.1158/1078-0432.ccr-16-1121)、结肠炎诱导的肿瘤发生和结直肠癌中的化疗耐药(q.li等人，jci insight 4(19),(2019),e130867)。

2、根据美国国立卫生研究院的数据，高达2350万美国人(>人口的7％)患有一种或另一种形式的被分类为自身免疫性疾病的疾病-并且患病率正在上升(参见nih autoimmunediseases coordinating committee:autoimmune diseases research plan，2005年3月)。在一方面，自身免疫性疾病会导致身体产生抗体，该抗体并不抵抗感染，而是附着在身体的细胞、组织和器官上。自身免疫性疾病可能发生在身体中的几乎任何位置，并且一些自身免疫性疾病可能影响身体的超过一个部分。自身免疫性疾病的特征还在于不充分和严重未满足的医疗需求。类似地，在2012年诊断出超过150万新癌症病例，其中许多由异常irak4信号传导直接或间接所导致。显然需要开发靶向irak家族的新疗法，特别是irak1和irak4，以用于治疗免疫障碍和恶性肿瘤。

技术实现思路

1、本公开提供了作为白介素受体相关激酶1和4(irak1和irak4)的抑制剂的化合物，以及用于使用本文所述的化合物来治疗与irak1和/或irak4的异常表达或信号传导相关联的障碍的方法。

2、因此，在一方面，提供了式i化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

5、其中所有变量如本文进一步定义。

6、还提供了药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。

7、在另一方面，治疗受试者中与irak1和/或irak4的异常表达或信号传导相关联的医学疾患的方法包括：向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

8、在一些实施例中，医学疾患包括癌症。在一些实施例中，医学疾患包括自身免疫性疾患。在另一方面，医学疾患包括痛症，例如神经病性疼痛或感受伤害性疼痛。

9、在附图和以下说明中阐述了本公开的一个或多个实施例的细节。本公开的其他特征、目的和优点在说明书和附图以及权利要求书中将显而易见。

1.一种式i化合物

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x1为nra。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x1为nh。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x1为s。

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x1为o。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x2为n。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x2为ch。

8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中选自：

9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中选自：

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x3为n。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x3为ch。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x4为n。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x4为ch。

14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中选自：

15.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中选自：

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x5为o。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x6为nh。

18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中选自：

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中选自：

20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x7为键。

21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x7为nh。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中r4为

23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x8为n。

24.根据权利要求22或23所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x9为s(o)。

25.根据权利要求22或23所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x9为s(o)2。

26.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中选自：

27.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中选自：

28.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中r4为

29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x10为nh。

30.根据权利要求28或29所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中x11为-(crdre)2-。

31.根据权利要求28至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中r6为-s(o)2rz。

32.根据权利要求28至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中r6为-s(o)2(c1-c6烷基)。

33.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中选自：

34.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

35.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

36.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

37.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

38.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。

39.根据权利要求38所述的药物组合物，其进一步包含第二治疗剂。

40.一种用于治疗有此需要的受试者的自身免疫性疾患的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或根据权利要求38所述的药物组合物。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述自身免疫性疾患选自由以下项组成的组：类风湿性关节炎、狼疮、糖尿病、系统性硬化症、血管炎、肉芽肿性多血管炎(gpa)、显微镜下多血管炎(mpa)、巨细胞动脉炎(gca)、自身免疫性脑炎、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性肝炎、溶血性贫血、炎性肠病、克隆性造血、贫血或慢性病以及炎性眼病。

42.一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或根据权利要求38所述的药物组合物。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述实体瘤选自由以下项组成的组：胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、头颈部癌和肾癌。

45.根据权利要求42所述的方法，其中所述癌症包括血液学癌症。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述血液学癌症包括白血病。

47.根据权利要求45所述的方法，其中所述血液学癌症包括骨髓瘤。

48.一种用于治疗有此需要的受试者的痛症的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或根据权利要求38所述的药物组合物。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述痛症包括神经病性疼痛或伤害性疼痛。

50.根据权利要求48所述的方法，其中所述痛症包括炎性疼痛、术后疼痛、骨关节炎、与转移癌相关联的疼痛、三叉神经痛、急性疱疹性和疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、灼痛、臂丛神经撕脱伤、枕神经痛、反射性交感神经营养不良、纤维肌痛、痛风或幻肢痛。

51.根据权利要求40至50中任一项所述的方法，其中所述化合物与一种或多种附加的治疗剂组合或交替施用。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述一种或多种附加的治疗剂包括nlrp3抑制剂。

53.根据权利要求51所述的方法，其中所述一种或多种附加的治疗剂包括化疗剂。

54.根据权利要求51所述的方法，其中所述一种或多种附加的治疗剂包括治疗性抗体。