用于治疗癌症的环状2-氨基-3-氰基噻吩及其衍生物的制作方法

本发明涉及式(i)的环状2-氨基-3-氰基噻吩及其衍生物其中r1a、r1b、r2a、r2b、z、r3、r5、a、u、v、w、l和e具有权利要求和说明书中给出的含义，所述化合物作为突变ras家族蛋白抑制剂的用途，含有此类化合物的药物组合物和制剂，以及它们作为药物的用途/医学用途，尤其是作为治疗和/或预防肿瘤学疾病(例如癌症)的药剂。

背景技术：

1、包括kras(v-ki-ras2 kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同系物)、nras(神经母细胞瘤ras病毒癌基因同系物)和hras(哈维鼠肉瘤病毒癌基因)及其任何突变体的ras家族蛋白是存在于细胞中的处于gtp结合或gdp结合状态的小gtp酶(mccormick等人,j.mol.med.(berl).,2016,94(3):253-8；nimnual等人sci.stke.,2002,2002(145):pe36)。ras家族蛋白具有弱的内在gtp酶活性和缓慢的核苷酸交换率(hunter等人,mol.cancer res.,2015,13(9):1325-35)。gtp酶激活蛋白(gap)如nf1的结合增加了ras家族蛋白的gtp酶活性。鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)如sos1(son of sevenless 1)促进ras家族蛋白释放gdp，从而允许gtp结合(chardin等人,science,1993,260(5112):1338-43)。当处于gtp结合状态时，ras家族蛋白是具有活性的，并且与包括c-raf和磷酸肌醇3-激酶(pi3k)在内的效应蛋白接合以促进raf/丝裂原或细胞外信号调节激酶(mek/erk)通路、pi3k/akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)通路和ralgds(ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子)通路(mccormick等人,j.mol.med.(berl).,2016,94(3):253-8；rodriguez-viciana等人,cancer cell.2005,7(3):205-6)。这些通路影响多种细胞过程，如增殖、存活、代谢、运动、血管生成、免疫和生长(young等人,adv.cancer res.,2009,102:1-17；rodriguez-viciana等人,cancercell.2005,7(3):205-6)。

2、ras家族蛋白中的癌症相关突变抑制其固有的和gap诱导的gtp酶活性，导致gtp结合/活性突变ras家族蛋白的群体增加(mccormick等人,expert opin.ther.targets.,2015,19(4):451-4；hunter等人,mol.cancer res.,2015,13(9):1325-35)。这进而导致突变ras家族蛋白下游的效应通路(例如raf/mek/erk、pi3k/akt/mtor、ralgds通路)的持续激活。kras突变(例如，氨基酸g12、g13、q61、a146)发现于多种人癌症中，包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌(cox等人,nat.rev.drug discov.,2014,13(11):828-51)。hras中的突变(例如，氨基酸g12、g13、q61)和nras中的突变(例如，氨基酸g12、g13、q61、a146)也发现于多种人癌症类型中，但与kras突变相比通常频率更低(cox等人,nat.rev.drug discov.,2014,13(11):828-51)。ras家族蛋白/ras基因的改变(例如突变、过表达、基因扩增)也被描述为对如egfr抗体西妥昔单抗和帕尼单抗等癌症药物(leto等人,j.mol.med.(berl).2014年7月；92(7):709-22)和egfr酪氨酸激酶抑制剂奥西替尼/azd9291(ortiz-cuaran等人,clin.cancer res.,2016,22(19):4837-47；eberlein等人,cancer res.,2015,7 5(12):2489-500)的耐药性机制。

3、ras家族蛋白第12位残基的甘氨酸到半胱氨酸的突变(即g12c突变，例如krasg12c、nras g12c和hras g12c)是由密码子12的g.c到t.a碱基颠换产生的，为ras基因中常见的突变，在癌症类型中占所有kras突变的14％、所有nras突变的2％和所有hras突变的2％。g12c突变在kras突变型非小细胞肺癌中特别丰富，大约有一半携带这种突变，这与烟草烟雾形成的dna加合物有关。g12c突变不仅仅与肺癌相关，在其他ras突变型癌症类型中也有发现，例如，占所有kras突变型结直肠癌的3％-5％。

4、能够与g12c突变ras家族蛋白共价结合的此类g12c突变ras家族蛋白的抑制剂，例如kras g12c、nras g12c和hras g12c的共价结合剂，预期会抑制细胞中ras家族蛋白下游的信号传导(例如erk磷酸化)。在与对突变ras家族蛋白的依赖性相关的癌细胞(例如kras突变型癌细胞系)中，预期此类结合剂/抑制剂会产生抗癌功效(例如抑制增殖、存活、转移等)。

5、迄今为止，还没有批准用于治疗用途的g12c突变ras家族蛋白抑制剂。最近，针对kras g12c的第一批选择性药物已经进入临床开发阶段，其中索托拉西布和阿达格拉西布已经进入后期阶段，用于治疗kras g12c导致的肺癌(参见对应的专利申请wo 2018/217651、wo 2017/201161、wo 2019/099524、wo 2020/102730)。需要新的或甚至改进的适合临床使用的g12c突变ras家族蛋白抑制剂。

技术实现思路

技术特征：

1.一种式(i)的化合物

2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式(ia)

3.一种式(ii)的化合物

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中

8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中

9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中

10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中

11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中

13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中

14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或盐，其中

16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或盐，其中

18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中

19.根据权利要求1和16中任一项所述的化合物或盐，其中

20.根据权利要求19所述的化合物或盐，其中

21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。

22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防癌症。

23.根据权利要求21和22中任一项所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述化合物或盐在一种或多种其他药理学活性物质之前、之后或一起施用。

24.根据权利要求21至22中任一项所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述化合物或盐与一种或多种其他药理学活性物质组合施用。

25.根据权利要求21至24中任一项所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、阑尾癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫大b细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤。

26.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

27.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其他药理学活性物质。

技术总结
本发明涵盖式(I)的化合物‑其中R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R5、A、U、V、W、L和E具有权利要求和说明书中给出的含义，所述化合物作为突变Ras家族蛋白抑制剂的用途，含有此类化合物的药物组合物和制剂，以及它们作为药物的用途/医学用途，尤其是作为治疗和/或预防肿瘤学疾病的药剂。

技术研发人员：J·阿伯特,J·布鲁克,J·崔,S·W·斐赛克,A·高勒纳,T·郝杰斯,J·卡洛里-奥兹古尔,A·利投,A·曼图利迪斯,J·潘,D·萨卡,C·A·P·斯梅特赫斯特,Q·孙,M·特雷乌,A·沃特森
受保护的技术使用者：勃林格殷格翰国际有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13