用于持续释放治疗剂的前药及其用途的制作方法

发明领域本公开涉及用于持续释放治疗剂的前药，以及使用此类前药治疗疾病的方法。

背景技术：

1、大多数治疗剂通过口服/gi吸收或全身注射全身性地递送到身体。随后，治疗剂通过血液循环递送到作用位点，因此，治疗剂暴露于整个身体。在一些情况下，治疗剂在身体其它部分中的非预期暴露可导致副作用，有时是严重的副作用。为了减少全身暴露导致的副作用，开发了许多局部递送剂型。一个良好实例为治疗呼吸系统疾病，如copd和哮喘的吸入剂型。这些治疗剂靶向气道上的受体，并且使气道开放以进行更有效的氧气交换。存在许多局部递送药物的其它实例，如用于皮疹的局部皮质类固醇、用于湿性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration；amd)的抗vegf玻璃体内注射、治疗骨关节炎的皮质类固醇关节内注射。这些局部递送剂型的目的是具有高局部药物浓度以具有治疗性有效性，但减少药物的全身暴露以具有最小副作用。然而，局部递送剂型在大多数情况下难以使用，尤其是局部注射剂型。因此，期望一种具有可缓慢释放药物以具有延长的持续时间来降低给药频率的递送系统，例如持续或控制释放剂型。前药方法是所属领域中已知人员通常使用的持续释放机制之一。

2、全身循环中的药物通过酶或排泄从系统代谢和消除。为了在所有时间维持高于有效浓度的浓度，需要比有效浓度高得多的峰浓度，使得每次给药之间的谷将高于有效浓度。然而，在一些情况下，峰浓度可导致不期望的副作用。存在许多方法来降低峰浓度而不按比例降低谷浓度。最流行的方法为使用聚合物来减缓药物从给药系统的释放。许多口服施用的持续释放/控制释放系统使用此方法。此方法在一些事件中存在利弊，尤其是对于以在数周或数月的持续时间内进行释放为目标的局部注射递送系统。使用聚合物系统来控制药物释放还可能在产品的制造工艺和质量控制方面具有挑战。更精确控制药物释放的另一方法为提供可通过化学键裂解释放药物的前药。在此情况下，释放机制本质上为化学反应，更具体来说，其为一级化学反应。归因于生物系统中环境的一致性，药物释放的速率为更加可预测的。此外，通过控制前药的溶解度，有可能建立一种系统，其可使用溶解度作为限速步骤，以零级或伪零方式释放药物。

3、本公开涉及一种前药系统，其针对预期位置和适应症，通过前药部分的化学结构控制药物释放速率。

技术实现思路

1、在一个方面，本公开提供一种前药化合物，其包含母体药物部分和尾部分，其中

2、所述母体药物部分衍生自包含选自下组的反应性基团的母体药物：胺、氨基、羟基、羧酸酯、酮和酰胺，

3、所述尾部分与所述母体药物部分共价连接并且具有式(i)：

4、

5、其中：

6、l1通过所述母体药物的所述反应性基团与所述母体药物部分连接以形成可裂解键；

7、l为直接键或烷基；

8、u选自下组：直接键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

9、v为直接键或烷基；

10、w选自下组：直接键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

11、z选自下组：直接键、烷基、芳基、nr1r2和or3，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个r4取代；

12、r1、r2和r3独立地为氢、烷基或环烷基；并且

13、r4选自下组：烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，

14、其条件是当u不是直接键时，v、w和z不同时是直接键，

15、或其药学上可接受的盐。

16、在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有选自下组的式：

17、

18、

19、或其药学上可接受的盐。

20、在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有选自下组的式：

21、

22、

23、或其药学上可接受的盐。

24、在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有下式：

25、

26、或其药学上可接受的盐。

27、在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有下式：

28、

29、或其药学上可接受的盐。

30、在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

31、在另一方面，本公开提供一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐，或本文所提供的药物组合物。

1.一种前药化合物，其包含母体药物部分及尾部分，其中

2.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述母体药物选自下组：抗癌剂、抗炎药、抗生素、抗真菌剂、jak抑制剂和vegf抑制剂。

3.根据权利要求2所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述母体药物是抗癌剂。

4.根据权利要求2所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述母体药物是抗炎药。

5.根据权利要求2所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述母体药物是抗生素。

6.根据权利要求2所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述母体药物是抗真菌剂。

7.根据权利要求2所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述母体药物选自下组：氟尿嘧啶、替莫唑胺、柔红霉素、10-羟基-喜树碱和7-乙基-10-羟基-喜树碱。

8.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l1通过所述母体药物部分的所述反应性基团与所述母体药物部分连接以形成选自下组的可裂解键：碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、羧酸酯、磷酸酯、酰胺、亚胺、腙、膦酰胺酯和缩醛。

9.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l1选自直接键、

10.根据权利要求9所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l1选自下组：直接键、*-ch2oc(＝o)o-、*-c(＝o)o-、*-c(＝o)-、*-c(＝o)n(ra)-、*-ch2op(＝o)(ra)o-和

11.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l为直接键。

12.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l为烷基。

13.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l为c1-6烷基。

14.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为直接键。

15.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为杂环基。

16.根据权利要求15所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为5到12元杂环基。

17.根据权利要求16所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为哌啶基或1,2,3,4-四氢-异喹啉基。

18.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为芳基。

19.根据权利要求18所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为5到12元芳基。

20.根据权利要求19所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为苯基。

21.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l为直接键，并且u为直接键、杂环基或芳基。

22.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l为烷基，并且u为直接键、杂环基或芳基。

23.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中v为直接键。

24.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中v为烷基。

25.根据权利要求24所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中v为c1-6烷基。

26.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为直接键。

27.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为芳基。

28.根据权利要求27所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为5到12元芳基。

29.根据权利要求28所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为苯基。

30.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为杂环基。

31.根据权利要求30所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为5到12元杂环基。

32.根据权利要求31所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。

33.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为直接键。

34.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被一个或多个r4取代的烷基。

35.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被一个或多个r4取代的c1-8烷基。

36.根据权利要求34或35所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为环烷基或芳基。

37.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被一个或多个r4取代的芳基。

38.根据权利要求37所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被一个或多个r4取代的5到12元芳基。

39.根据权利要求38所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被一个或多个r4取代的苯基。

40.根据权利要求37至39中任一项所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为烷基。

41.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为nr1r2。

42.根据权利要求41所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2独立地为烷基或环烷基。

43.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为or3。

44.根据权利要求43所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为烷基。

45.根据权利要求1所述的前药化合物，其具有选自下组的式：

46.根据权利要求45所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中

47.根据权利要求1所述的前药化合物，其具有选自下组的式：

48.根据权利要求47所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中

49.根据权利要求1所述的前药化合物，其具有下式：

50.根据权利要求1所述的前药化合物，其具有下式：

51.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中在生物ph下，所述前药化合物的溶解度低于所述母体药物。

52.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下组：

53.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至52中任一项所述的前药化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

54.一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求53所述的药物组合物。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述疾病选自下组：肛门癌、乳腺癌、结直肠癌、食道癌、胰腺癌、头颈癌、脑癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、口腔粘膜癌、食道癌、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、卡波西肉瘤和神经母细胞瘤。