用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的N-取代4-(1,3-芳基并噁唑-2-基)苯基化合物的制作方法

本发明涉及具有抗病毒活性的n-取代4-(1,3-芳基并噁唑-2-基)苯基化合物及其对应的衍生物，以及它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的潜在用途。本发明涉及式(i)化合物，其中a1至a4和r1如下文所述，或其可药用盐。乙型肝炎病毒(hbv)是最危险的人类病原体之一。安全且有效的疫苗已经问世超过二十年；然而，who估计大约2.57亿人长期感染hbv。如果不进行治疗，慢性乙型肝炎(chb)感染会使其宿主易患严重的肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。hbv感染被列为全球未满足的最大医疗需求之一。目前获批的药物对chb治疗的实质性进展做出了贡献；然而，治愈率仍然低于10％。病毒感染的控制需要有效的免疫监视。在识别到病毒感染后，宿主先天免疫系统可以在几分钟内作出反应，以阻止病毒复制并限制慢性和持续性感染的发展。从受感染的肝细胞和肝内免疫细胞分泌抗病毒细胞因子对于清除病毒感染至关重要。然而，由于病毒采用各种逃逸策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒应答，慢性感染患者仅表现出微弱的免疫反应。许多观察表明，几种hbv病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号系统和随后的干扰素(ifn)抗病毒活性来抵消初始宿主细胞应答。其中，hbv空亚病毒颗粒(svp，hbsag)的过度分泌可以有助于在chb患者中观察到免疫耐受状态。持续暴露于hbsag和其他病毒抗原可导致hbv特异性t细胞功能受损和耗竭(kondo等人,journal of immunology(1993),150,4659-4671；kondo等人,journal of medical virology(2004),74,425-433；fisicaro等人.gastroenterology,(2010),138,682-693；)。此外，据报道，hbsag可抑制免疫细胞功能，包括单核细胞、树突细胞(dc)和自然杀伤(nk)细胞(op den brouw等人,immunology,(2009b),126,280-289；woltman等人.plos one(2011),6,e15324；shi等人.jviral hepat.(2012),19,e26-33；kondo等人.isrn gasteroenterology,(2013),文章id 935295)。hbsag是chb预后和治疗应答的重要生物标志物。然而，chb患者中很少实现hbsag消失和血清转化。伴或不伴抗hbsag血清转化的hbsag消失仍然是理想的临床治疗终点。目前的疗法，诸如核苷(酸)类似物对抑制hbv dna有效，但对降低hbsag水平无效。核苷(酸)类似物，即使经过长期治疗，也显示出与自然观察到的hbsag清除率相当的清除率(janssen等人.lancet,(2005),365,123-129；marcellin等人.n.engl.j.med.,(2004),351,1206-1217；buster等人.hepatology,(2007),46,388-394)。因此，迫切需要开发可有效减少hbsag的新型治疗药剂。(wieland,s.f.&f.v.chisari.j virol,(2005),79,9369-9380；kumar等人.jvirol,(2011),85,987-995；woltman等人.plos one,(2011),6,e15324；opden brouw等人.immunology,(2009b),126,280-289)。

背景技术：

技术实现思路

1、本发明的目的为新型式(i)化合物、其制造、基于根据本发明所述的化合物的药物和其生产以及式(i)化合物作为hbv抑制剂且用于治疗或预防hbv感染的用途。式(i)化合物显示优良的抗hbv活性。另外，式(i)化合物还显示出良好的安全概况和良好的pk概况。

2、本发明涉及式(i)化合物

3、

4、其中

5、r1为四氢呋喃-3-基、1-羟基乙基、叔丁基、四氢噻喃-4-基、2-甲基四氢呋喃-2-基、丙基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、3-呋喃基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、环丁基、4-乙酰氧基四氢吡喃-4-基、2,2-二氟环丙基、四氢吡喃-4-基、氧杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基、1-甲基环丙基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基、1-甲基环丁基、1-乙酰氧基环丙基、四氢呋喃-3-基氧基、3-甲氧基羰基-1-双环[1.1.1]戊烷基、3-乙基氧杂环丁烷-3-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基、4-甲基噁唑-2-基、噻唑-2-基、3-吡啶基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-甲基-3-氧代-环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、1-甲氧基乙基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；

6、a1为n或cr2；其中r2为h或卤素；其中条件为当r1为3-吡啶基时，a1为cf；

7、a2为n或cr3；其中r3为h或卤素；

8、a3为n或cr4；其中r4为h、卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

9、a4为n或cr5；其中r5为h或卤素；其中条件为当r4为c1-6烷基或c1-6烷氧基时，a4为n；

10、其中条件为a1、a2、a3和a4不同时为ch；

11、或其可药用盐。

1.一种式(i)化合物，

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中a2为ch。

4.根据权利要求1或3所述的化合物或其可药用盐，其中a3为cr4；其中r4为h或卤素。

5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中a3为cr4；其中r4为h、f或cl。

6.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中a4为cr5；其中r5为h或卤素。

7.根据权利要求6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中a4为cr5；

8.根据权利要求1、3、4和6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中r1为四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、叔丁基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、1-羟基乙基、环丁基、四氢吡喃-4-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基或4-甲基噁唑-2-基。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中

10.根据权利要求9所述的化合物，其中

11.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其选自

12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其选自

13.一种用于制备根据权利要求1至12中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一个步骤，

14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。

15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。

16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于治疗或预防hbv感染的用途。

17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防hbv感染。

18.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于抑制hbeag的用途。

19.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于抑制hbsag的用途。

20.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于抑制hbv dna的用途。

21.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防hbv感染。

22.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其根据权利要求13所述的方法进行制备。

23.一种用于治疗或预防hbv感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至12中任一项中所定义的化合物。