苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途的制作方法

本发明涉及某些如本文所定义的1,5-苯并硫杂氮杂环庚三烯及1,2,5-苯并硫杂二氮杂环庚三烯衍生物。这些化合物为具有顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(asbt)及/或肝脏胆汁酸转运蛋白(lbat)抑制活性的胆汁酸调节剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在治疗心血管疾病、脂肪酸代谢及葡萄糖利用障碍、胃肠道疾病及肝病中的用途。

背景技术：

1、胆汁酸为生理清洁剂，其在肠道吸收及脂质、营养物及维生素的运输中起重要作用。其亦为信号传导分子，活化核受体及调节脂质、葡萄糖及能量代谢的细胞信号传导路径。胆汁酸为类固醇酸，其由肝脏中的胆固醇合成且以混合微胶粒形式储存于胆囊中。在消化期间，十二指肠触发引起胆囊收缩的激素的释放，从而在小肠中释放胆汁酸，其使得能够在小肠中吸收脂溶性维生素及胆固醇。当其到达回肠时，胆汁酸自肠道再吸收且分泌至门静脉血液中，经由门静脉循环返回肝脏。因此，超过90％的胆汁酸再循环且返回肝脏。这些胆汁酸随后转运穿过肝细胞的窦状隙膜且穿过小管膜再分泌至胆汁中。在此首过(firstpass)中，75-90％的胆汁酸由肝细胞吸收，完成一轮肠肝循环。逃脱肝脏清除的胆汁酸部分进入全身循环，其中游离胆汁酸由肾小球过滤，在近端小管中有效回收且输出回全身循环。有趣的是，大多数穿过小管膜分泌至胆汁中的胆汁酸来源于再循环池，而少于10％来自新的重新肝脏合成。在回肠中未被再吸收的小部分胆汁酸到达结肠。在肠腔内，初级胆汁酸在肠道细菌的作用下转化成次级胆汁酸，主要经由类固醇核的单或双脱羟基反应。逃脱肠道吸收的胆汁酸此后排泄至粪便中。

2、总体而言，有效的转运系统有助于维持恒定的胆汁酸池，确保肠道中足够高水平的缀合胆汁酸，以促进脂质吸收以及减少小肠细菌负荷。该系统亦经由消除潜在的细胞毒性清洁剂而使粪便及尿胆汁酸损失降至最低且保护肠道及肝胆区室(如由kosters及karpen(xenobiotica 2008,第38卷,第1043-1071页)；chiang(j.lipid res.2009,第50卷,第1955-1966页)；及dawson(handb.exp.pharmacol.2011,第201卷,第169-203页)所综述)。

3、已发现胆汁酸池大小的调节经由肝脏将胆固醇转化为胆汁酸而在胆固醇稳态中起关键作用，其代表自身体消除胆固醇的主要途径。肝脏在自身体移除内源性及外源性化合物中起至关重要的作用。正常的肝胆分泌及肠肝循环为自身体消除内源性化合物诸如胆固醇及胆红素及其代谢物所必需的，从而维持脂质及胆汁酸稳态。(kosters及karpen,xenobiotica 2008,第38卷,第1043-1071页)。

4、回肠中胆汁酸的再吸收可经由顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(asbt)抑制剂化合物来抑制。已报导抑制胆汁酸再吸收用于治疗数种疾病，包括血脂异常、糖尿病、肥胖症、便秘、胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪性肝炎及其他肝病。在过去数十年中已公开多种asbt抑制剂化合物，参见例如wo 93/16055、wo 94/18183、wo 94/18184、wo 96/05188、wo 96/08484、wo 96/16051、wo 97/33882、wo 98/03818、wo 98/07449、wo 98/40375、wo 99/35135、wo 99/64409、wo 99/64410、wo 00/47568、wo 00/61568、wo 00/38725、wo 00/38726、wo 00/38727、wo 00/38728、wo 00/38729、wo 01/66533、wo 01/68096、wo 02/32428、wo 02/50051、wo 03/020710、wo 03/022286、wo 03/022825、wo 03/022830、wo 03/061663、wo 03/091232、wo 03/106482、wo 2004/006899、wo 2004/076430、wo 2007/009655、wo 2007/009656、wo 2011/137135、wo 2019/234077、wo 2020/161216、wo 2020/161217、de 19825804、ep 864582、ep 489423、ep 549967、ep 573848、ep 624593、ep624594、ep 624595、ep 624596、ep 0864582、ep 1173205、ep 1535913及ep 3210977。

5、尽管先前已报导许多asbt抑制剂化合物，但仍需要额外的胆汁酸调节化合物，其在效力、选择性及生物利用度方面具有优化特征。

技术实现思路

技术特征：

1.式(i)化合物，

2.根据权利要求1的化合物，其选自：

3.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1或2的化合物及一或多种药学上可接受的赋形剂。

4.如权利要求1或2的化合物，其用作药物。

5.如权利要求1或2的化合物，其用于治疗或预防心血管疾病或脂肪酸代谢障碍或葡萄糖利用障碍，诸如高胆固醇血症；脂肪酸代谢障碍；1型及2型糖尿病；糖尿病的并发症，包括白内障、微血管疾病及大血管疾病、视网膜病变、神经病变、肾病变及伤口愈合延迟、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄；糖尿病相关疾病，诸如胰岛素抗性(葡萄糖稳态受损)、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的血液水平升高、肥胖症、血脂异常、包括高甘油三酯血症在内的高脂质血症、代谢综合征(x综合征)、动脉粥样硬化及高血压；及用于增加高密度脂蛋白含量。

6.如权利要求1或2的化合物，其用于治疗或预防胃肠道疾病或障碍，诸如便秘(包括慢性便秘、功能性便秘、慢性特发性便秘(cic)、间歇性/偶发性便秘、因糖尿病继发的便秘、因中风继发的便秘、因慢性肾病继发的便秘、因多发性硬化症继发的便秘、因帕金森氏病继发的便秘、因全身性硬化症继发的便秘、药物诱发的便秘、伴有便秘的肠易激综合征(ibs-c)、混合型肠易激综合征(ibs-m)、小儿功能性便秘及阿片样物质诱发的便秘)；克罗恩氏病；原发性胆汁酸吸收障碍；肠易激综合征(ibs)；炎性肠病(ibd)；回肠炎症；及反流性疾病及其并发症，诸如巴雷特氏食道、胆汁反流性食道炎及胆汁反流性胃炎。

7.如权利要求1或2的化合物，其用于治疗或预防肝脏疾病或障碍，诸如遗传性肝脏代谢障碍；胆汁酸合成的先天性缺陷；先天性胆管异常；胆道闭锁；葛西术后胆道闭锁；肝移植术后胆道闭锁；新生儿肝炎；新生儿胆汁淤积；遗传形式的胆汁淤积；脑腱性黄瘤病；ba合成的次级缺陷；齐薇格氏综合征；囊肿性纤维化相关肝病；α1-抗胰蛋白酶缺乏症；阿拉杰里综合征(algs)；拜勒综合征；胆汁酸(ba)合成的初级缺陷；进行性家族性肝内胆汁淤积(pfic)，包括pfic-1、pfic-2、pfic-3及非特异性pfic、胆汁分流术后pfic及肝移植术后pfic；良性复发性肝内胆汁淤积(bric)，包括bric1、bric2及非特异性bric、胆汁分流术后bric及肝移植术后bric；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化(pbc)；肝纤维化；非酒精性脂肪肝病(nafld)；非酒精性脂肪性肝炎(nash)；门静脉高血压；胆汁淤积；唐氏综合征胆汁淤积；药物诱发性胆汁淤积；妊娠肝内胆汁淤积(妊娠期黄疸)；肝内胆汁淤积；肝外胆汁淤积；肠胃外营养相关胆汁淤积(pnac)；低磷脂相关胆汁淤积；淋巴水肿胆汁淤积综合征1(lsc1)；原发性硬化性胆管炎(psc)；免疫球蛋白g4相关胆管炎；原发性胆汁性胆管炎；胆石症(胆结石)；胆道结石；胆总管结石；胆石性胰腺炎；卡罗利病；胆管恶性肿瘤；导致胆管树梗阻的恶性肿瘤；胆道狭窄；aids胆管病；缺血性胆管病；胆汁淤积或黄疸引起的瘙痒症；胰腺炎；导致进行性胆汁淤积的慢性自身免疫肝病；肝脏脂肪变性；酒精性肝炎；急性脂肪肝；妊娠脂肪肝；药物诱发性肝炎；铁过载症；先天性胆汁酸合成缺陷1型(bas 1型)；药物诱发性肝损伤(dili)；肝纤维化；先天性肝纤维化；肝硬化；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(lch)；新生儿鱼鳞癣硬化性胆管炎(nisch)；红血球生成性原卟啉症(epp)；特发性成人期胆管缺失症(iad)；特发性新生儿肝炎(inh)；非症候型小叶间胆管缺乏(nspilbd)；北美印第安儿童期肝硬化(naic)；肝结节病；淀粉样变性；坏死性小肠结肠炎；血清胆汁酸引起的毒性，包括在血清胆汁酸分布型态异常情形中的心律不整(例如心房纤颤)、与肝硬化相关的胆汁原性心脏病(“cholecardia”)及与胆汁淤积性肝病相关的骨骼肌萎缩；多囊性肝病；病毒性肝炎(包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎)；肝细胞癌(肝癌)；胆管癌；胆汁酸相关的胃肠道癌症；及由肝脏、胆道及胰脏肿瘤及赘生物引起的胆汁淤积；或用于增强肝脏疾病的皮质类固醇疗法。

8.如权利要求1或2的化合物，其用于治疗或预防超吸收综合征(包括无β脂蛋白血症、家族性低β脂蛋白血症(fhbl)、乳糜微粒滞留病(crd)及谷固醇血症)；维生素过多症及骨硬化病；高血压；肾小球高滤过；多囊性肾病(pkd)(包括常染色体显性多囊性肾病(adpkd)及常染色体隐性多囊性肾病(arpkd))；及肾衰竭的瘙痒症；或用于对肝脏疾病或代谢疾病相关肾损伤的保护中。

技术总结
本发明涉及一些如本文所定义的1,5‑苯并硫杂氮杂环庚三烯及1,2,5‑苯并硫杂二氮杂环庚三烯衍生物。这些化合物为具有顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)及/或肝脏胆汁酸转运蛋白(LBAT)抑制活性的胆汁酸调节剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在治疗心血管疾病、脂肪酸代谢及葡萄糖利用障碍、胃肠道疾病及肝病中的用途。

技术研发人员：P-G·吉尔伯格,I·斯塔克,S·S·库尔卡尼
受保护的技术使用者：阿尔比里奥公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14