作为IRAK4抑制剂的2H-吲唑衍生物及其在治疗疾病中的用途的制作方法

本公开涉及2h-吲唑衍生物及其药学上可接受的盐、这些化合物单独或与至少一种额外治疗剂组合的组合物、其制备方法、其在治疗疾病中的用途、其单独或与至少一种额外治疗剂组合和任选地与药学上可接受的载体组合用于制造药物制剂的用途、所述药物制剂用于治疗疾病的用途和治疗所述疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物、尤其人施用所述2h-吲唑衍生物。

背景技术：

1、近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其他生物分子的结构已极大地帮助寻找新治疗剂。已成为广泛研究的主题的一类重要的酶为蛋白激酶家族。

2、激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢物的磷酸化，并且在真核细胞生理学的所有方面中起关键作用。尤其，蛋白激酶和脂质激酶参与响应于细胞外介体或刺激物(诸如生长因子、细胞因子或趋化因子)而控制细胞的活化、生长、分化和存活的信号传导事件。一般而言，蛋白激酶分为两组：优先磷酸化酪氨酸残基的那些蛋白激酶和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些蛋白激酶。

3、激酶为用于抗炎药物开发的重要治疗靶标(cohen,2009.current opinion incell biology 21,1-8)，例如，适应性和先天性免疫反应的编配中所涉及的激酶。特别关注的激酶靶标为irak家族的成员。白介素-1受体相关激酶(irak)至关重要地涉及于控制炎症的细胞内信号传导网络的调控中(ringwood和li,2008.cytokine 42,1-7)。irak在许多细胞类型中表达，并且可介导来自各种细胞受体(包括toll样受体(tlr))的信号。据信irak4为白介素-1(il-1)受体和除tlr3以外的所有toll样受体(tlr)下游活化的初始蛋白激酶，并且通过irak1的快速活化和irak2的较慢活化在先天性免疫系统中起始信号传导。首先通过与il-1 1型受体共免疫沉淀的il-1依赖性激酶活性的生物化学纯化来鉴定irak1(cao等人,1996.science 271(5252):1128-31)。通过在人类表达的序列标签(est)数据库中搜索与irak1同源的序列来鉴定irak2(muzio等人,1997.science 278(5343):1612-5)。使用编码与irak1显著同源的多肽的鼠类est序列来鉴定irak3(也称为irakm)，以筛选人类植物凝集素活化的外周血白细胞(pbl)cdna文库(wesche等人,1999.j.biol.chem.274(27):19403-10)。通过在数据库中搜索irak样序列和通用cdna文库的pcr来鉴定irak4(li等人,2002.proc.natl.acad.sci.usa 99(8):5567-5572)。许多疾病与由激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。

4、许多疾病和/或病症与由激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病和/或病症包括但不限于癌症、过敏性疾病、自身免疫性疾病、与炎症和疼痛相关的炎症性疾病和/或病症和/或疾患、增生性疾病、造血功能障碍、血液恶性肿瘤、骨骼病症、纤维化疾病和/或病症、代谢障碍、肌肉疾病和/或病症、呼吸道疾病、肺病症、遗传发育疾病、神经和神经变性疾病和/或病症、慢性炎症性脱髓鞘性神经病变、心血管、血管或心脏疾病、癫痫、缺血性中风、眼科疾病、眼部疾病、哮喘、阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病(parkinson's disease)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病变和激素相关疾病。

5、鉴于上述，irak4抑制剂被视为在广泛范围的未满足需求中在多种治疗适应症的治疗和/或预防中有价值。

技术实现思路

1、本公开的化合物为有效和脑穿透性irak4抑制剂。具体地，在本公开的化合物中包括环丙基吡啶酮部分出人意料地引起针对irak4的效力(例如，如实施例中所述的irak4生物化学测定中的高效力和表面等离子体共振(spr)结合测定中的较长结合半衰期)的显著增加。本公开的化合物具有所需效力、溶解度和脑穿透特性。

2、在第一方面中，本公开涉及一种式(i)化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中：

5、x为ch、cf或n；

6、y为ch或n；

7、z为环a或-ch2-环a-*，其中-*指示与r1的连接点；

8、环a为其中n为1或2；w为不存在、ch2或o，并且-*指示与r1的连接点；

9、r1为h、-cn、c1-3烷氧基或任选地被1至3个独立地选自卤基和c1-c3烷氧基的取代基取代的c1-3烷基；或者

10、r1-z为

11、r2为c3-6环烷基或c1-4烷基，其中所述c3-6环烷基或c1-4烷基任选地被1至3个卤基取代；并且

12、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自h、卤基、cn、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基和c1-4烷氧基c1-4烷基，或者r3、r4、r5、r6和r7中的任两者与其所连接的碳原子一起形成c3-6环烷基或含有一个或两个独立地选自o、n和s的杂原子的4至6元杂环基；并且

13、r8为h或卤基。

14、本公开的另一个方面涉及包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐和药物载体的药物组合物。此类组合物可根据本公开的方法，通常作为用于治疗或预防与白介素-1受体相关激酶活性有关的疾患和病症的治疗方案的一部分来施用。在某些实施方案中，药物组合物可另外包含适合与本发明的化合物组合使用的另外一种或多种治疗活性成分或治疗剂。在某些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可在本公开的方法中与一种或多种额外治疗活性成分或治疗剂组合使用。在一些实施方案中，另外或额外的治疗活性成分或治疗剂为可用于治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病的剂。

15、本公开的另一个方面涉及包含本发明的化合物和其他治疗剂的药物组合，所述药物组合用作治疗患有与白介素-1受体相关激酶活性有关的病症的患者的药剂。此类组合可根据本发明的方法，通常作为用于治疗或预防自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病的治疗方案的一部分来施用。本公开还提供本文所述的化合物或药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗患有与白介素-1受体相关激酶活性有关的病症的患者。本文所述的化合物或药物组合物用于制造用于治疗患有与白介素-1受体相关激酶活性有关的病症的患者的药剂的用途也包括于本公开中。

技术特征：

1.一种由式(i)表示的化合物：

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为ch。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为n。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为ch。

5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为n。

6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为环a并且环a为

7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为环a并且环a为或

8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为

9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(ii)、(iii)、(iv)或(v)表示：

10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(iia)、(iib)、(iiia)或(iiib)表示：

11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为h或任选地被1至3个独立地选自卤基和c1-c3烷氧基的取代基取代的c1-3烷基。

12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为c1-3烷基。

13.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为任选地被1或2个独立地选自卤基和c1-c3烷氧基的取代基取代的c1-3烷基。

14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为h、-ch3、-ch2f或-ch2och3。

15.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为-ch3。

16.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为-ch3、-ch2f或-ch2och3。

17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为c3-4烷基或c3-4环烷基，其中所述c3-4烷基任选地被1至3个氟取代。

18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为c3-4烷基。

19.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为-ch(ch3)2、-ch(ch3)ch2ch3或环丁基。

20.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为-ch(ch3)2、-ch(ch3)ch2ch3、环丙基或环丁基。

21.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为-ch(ch3)2。

22.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自h、卤基和c1-3烷基。

24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自h、f和-ch3。

25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3、r4、r5、r6和r7全部为h。

26.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3、r5、r6和r7全部为h，并且其中r4为h、f或-ch3。

27.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：

28.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：

29.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：

30.如权利要求28或29所述的化合物，其中r1为-ch3、-ch2f或-ch2och3；并且r4为h、f或-ch3。

31.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

32.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

33.如权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种额外药剂。

34.一种治疗受试者的irak4介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求32或33所述的药物组合物。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述irak4介导的疾病选自由以下组成的组：眼科病、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、狼疮、全身性红斑性狼疮、狼疮性肾炎、神经精神性狼疮、强直性脊柱炎、骨质疏松症、全身性硬化症、多发性硬化症、视神经脊髓炎、银屑病、i型糖尿病、ii型糖尿病、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、高免疫球蛋白血症d、周期性发热综合征、冷吡啉蛋白相关周期性综合征、施尼茨勒氏综合征、全身性幼年特发性关节炎、成年发病型斯蒂尔氏病、痛风、假性痛风、sapho综合征、卡斯尔曼氏病、败血症、中风、动脉粥样硬化、乳糜泻、il-1受体拮抗剂缺乏症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和癌症。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述癌症选自由淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合征组成的组。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述白血病为急性骨髓性白血病(aml)或慢性淋巴细胞性白血病(cll)，并且所述淋巴瘤为非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、巨球蛋白血症/淋巴浆细胞性淋巴瘤(wm/lpl)或dlbc淋巴瘤。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述irak4介导的疾病选自由以下组成的组：自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病和/或病症、心血管疾病、过敏、气喘、激素相关疾病、缺血性中风、大脑缺血、缺氧症、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病变、癫痫、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

技术总结
本公开涉及能够调节IRAK4活性的式(I)的2H‑吲唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本说明书中所定义。本公开进一步提供其制备方法、其医疗使用方法，特别是其用于治疗和控制疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病、皮肤疾病、眼科疾病和疾患以及骨骼疾病。

技术研发人员：E·A·派特森,M·普法芬巴赫,F·高,P·博尔杜克,Z·辛,R·埃文斯
受保护的技术使用者：渤健马萨诸塞州股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15