制备嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂的方法与流程

背景技术：

1、在包含人类在内的大多数物种中，生理糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。糖皮质激素响应于acth(促肾上腺皮质激素)而分泌，其表现出生理节律变化和响应于应激和食物的升高。皮质醇水平在几分钟内对多种身体和心理应激作出反应，所述应激包含创伤、外科手术、运动、焦虑和抑郁。皮质醇是类固醇，并且通过与胞内糖皮质激素受体(gr)结合而起作用。在人类中，糖皮质激素受体以两种形式存在：具有777个氨基酸的配体结合gr-α；和缺少50个羧基端残基的gr-β亚型。由于这些包含配体结合结构域，所以gr-β不能结合配体，组成性地位于核中，并且在转录方面无活性。gr也被称为gr-ii。

2、皮质醇的生物作用，包含由高皮质醇血症引起的生物作用，可以使用受体调节剂，如激动剂、部分激动剂和拮抗剂，在gr水平下调节。几种不同类别的试剂能够抑制gr-激动剂结合的生理作用。这些拮抗剂包含通过与gr结合抑制激动剂有效结合和/或活化gr的能力的组合物。已发现，一种此类已知的gr拮抗剂，即米非司酮，是人类中的有效抗糖皮质激素剂(bertagna(1984)《临床内分泌与代谢杂志(j.clin.endocrinol.metab.)》59:25)。米非司酮以高亲和力与gr结合，其中解离常数(kd)为10-9m(cadepond(1997)《医学年度评论(annu.rev.med.)》48:129)。

3、除皮质醇之外，可以使用受体调节剂，如激动剂、部分激动剂和拮抗剂，在gr水平下调节其它类固醇的生物作用。当施用于有需要的受试者时，类固醇可以提供例如由刺激糖皮质激素受体转录抑制带来的预期治疗作用以及例如由慢性糖皮质激素受体反式活化带来的负面副作用。米立可兰(miricorilant)(cort-118335)是另一种此类糖皮质激素受体调节剂化合物，并且先前已在pct公开号wo 2012/129074和美国专利号8,685,973中描述。本领域需要的是制备具有较低杂质含量的瑞拉可兰(relacorilant)的新方法。令人惊讶的是，本发明满足了这些和其它需求。本领域中需要的是用于制备用于调节gr受体的化合物的新方法。令人惊讶的是，本发明满足了这些和其它需求。

技术实现思路

1、在一个实施例中，本发明提供了一种制备式i的化合物的方法：

2、

3、所述方法包括：(a)在适合于制备所述式i的化合物的条件下，形成包括氧化剂和式ii的化合物或其水合物的第一反应混合物：

4、

5、在另一个实施例中，本发明提供了一种制备式i的化合物的方法：

6、

7、所述方法包括：

8、(e1)在适合于制备中间混合物的条件下，形成包括二氯甲烷、丙二酸亚异丙酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺hcl(edac)、二甲基氨基吡啶(dmap)和式vi的化合物的第七反应混合物：

9、

10、(e2)加热包括所述中间混合物和乙醇的第六反应混合物，从而制备式va的化合物：

11、

12、(e3)向所述第六反应混合物中加入庚烷，以使所述式va的化合物结晶；

13、(d)在适合于制备式iva的化合物的条件下，形成包括乙醇、哌啶、乙酸、3-三氟甲基苯甲醛和所述式va的化合物的第五反应混合物：

14、

15、(d1)向所述第五反应混合物中加入所述式iva的化合物的晶种，以制备所述式iva的化合物的结晶形式；

16、(c)在适合于制备式iiia的化合物的条件下，形成包括乙醇、5％ pd-c、氢、乙酸钠和所述式iva的化合物的第四反应混合物：

17、

18、(b1)形成包括乙醇、胍盐酸盐和乙醇钠的第三反应混合物，以制备胍游离碱；

19、(b)在适合于制备式ii的化合物的一水合物形式的条件下，形成包括乙酸乙酯、所述胍游离碱和所述式iiia的化合物的第二反应混合物：

20、和

21、(a)在适合于制备所述式i的化合物的条件下，形成包括乙酸、亚硝酸钠和所述式ii的化合物的所述一水合物形式的第一反应混合物。

22、在另一个实施例中，本发明提供了一种制备式ii的化合物或其水合物的方法：

23、

24、所述方法包括：(b)在适合于制备所述式ii的化合物或所述其水合物的条件下，形成包括胍及其盐和式iii的化合物的第二反应混合物：

25、

26、其中r1是c1-6烷基。

27、在另一个实施例中，本发明提供了一种式ii的化合物或其水合物：

28、

29、在另一个实施例中，本发明提供了一种式iva的化合物：

30、

31、在另一个实施例中，本发明提供了一种式va的化合物：

32、

技术特征：

1.一种制备式i的化合物的方法：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂包括以下中的至少一种：亚硝酸钠(nano2)、亚硝酸钾(kno2)、四丁基亚硝酸铵[(n-c4h9)4n+no2-]、亚硝基硫酸、[hoso2-o-n＝o]、亚硝酸甲酯(ch3o-n＝o)、亚硝酸乙酯(ch3ch2o-n＝o)、亚硝酸正丙酯(ch3ch2ch2o-n＝o)、亚硝酸异丙酯[(ch3)2cho-n＝o]、亚硝酸正丁酯[ch3(ch2)3o-n＝o]、亚硝酸异丁酯[(ch3)2ch(ch2)2o-n＝o]、亚硝酯异戊酯[(ch3)2ch(ch2)2o-n＝o]或亚硝酸苯酯(c6h5o-n＝o)。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述氧化剂包括亚硝酸钠。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第一反应混合物进一步包括第一酸，所述第一酸包括盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、己酸、辛酸、三氟乙酸、四氟硼酸(hbf4)或其混合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述第一酸包括乙酸。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第一反应混合物进一步包括第一溶剂，所述第一溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、异丙醇、2-甲基四氢呋喃(2-methf)、四氢呋喃、水或其混合物。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述式ii的化合物是所述一水合物形式：

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述第一反应混合物包括乙酸、亚硝酸钠和所述式ii的化合物的所述一水合物形式。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其进一步包括：

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述式ii的化合物或所述其水合物通过以下方法制备，所述方法包括：

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述胍是胍游离碱。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中r1是甲基、乙基或正丙基。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述式iii的化合物是所述式iiia的化合物：

14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述第二反应混合物进一步包括第二溶剂，所述第二溶剂包括乙醇、异丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、2-甲基四氢呋喃(2-methf)、四氢呋喃(thf)、水或其混合物。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述第二溶剂包括乙酸乙酯。

16.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中在适合于制备所述式ii的化合物的所述一水合物形式的条件下，所述第二反应混合物包括乙酸乙酯、胍游离碱和所述式iiia的化合物：

17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之前，所述方法进一步包括：

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述碱包括碳酸钾、甲醇锂、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠。

19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述碱包括乙醇钠。

20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述第三反应混合物进一步包括第三溶剂，所述第三溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水或其混合物。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第三溶剂包括乙醇。

22.根据权利要求20所述的方法，其中所述第三反应混合物进一步包括水清除剂。

23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之前，所述方法进一步包括：

24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之后，所述方法进一步包括：

25.根据权利要求10至23中任一项所述的方法，其中所述式i的化合物通过以下制备：

26.根据权利要求10至25中任一项所述的方法，其中所述式iii的化合物通过以下制备：

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述还原剂包括氢化催化剂、三乙基硅烷/氯化铁(iii)六水合物(et3sih/fecl3●6h2o)、硼氢化钠/吡啶[(nabh4)/吡啶]、三正丁基氢化锡[(nbu3snh)]、三-(三甲基硅基)硅烷[(me3si)3sih]、硼烷(bh3)、和儿茶酚硼烷[(o-c6h4o2)bh]、肼(h2nnh2)、甲酸、甲酸铵、环己烯或1,4-环己二烯。

28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述还原剂是所述氢化催化剂，所述氢化催化剂包括钯/碳(pd-c)、钯/二氧化硅、钯/碳酸钙、铂/碳、氢氧化钯、氢氧化铂、氯化钯(ii)、雷尼镍、铑/氧化铝、氯化铑(iii)三水合物/aliquat 336(n-甲基n-三辛基氯化铵)、ru(binap)]2*net3或硼化镍(ni2b)。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述氢化催化剂包括钯/碳(pd-c)。

30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述第四反应混合物包括第四溶剂，所述第四溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲酸、乙酸、三氟乙酸、水或其混合物。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述第四溶剂包括乙醇。

32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述式iv的化合物是所述式iva的化合物：

33.根据权利要求26至32中任一项所述的方法，其中所述第四反应混合物包括乙醇、5％pd-c、氢、乙酸钠，并且所述式iv的化合物是所述式iva的化合物：

34.根据权利要求26至33中任一项所述的方法，其中所述式i的化合物通过以下制备：

35.根据权利要求26至33中任一项所述的方法，其中所述式iv的化合物通过以下制备：

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一胺碱包括三乙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、n,n-二甲基异丙胺(dimpa)、哌啶、1-乙基哌啶、n-甲基吗啉、n-甲基吡咯烷、n,n-二甲胺、哌嗪、n-甲基哌嗪、三(羟甲基)甲胺[(hoch2)3cnh2]、苄胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、ν,ν-二乙基苯胺、2,6-卢剔啶、2,4,6-可力丁、4-二甲基氨基吡啶(dmap)、奎宁环、4-吡咯烷基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco)或其混合物。

37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述第一胺碱包括哌啶。

38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述式v的化合物是式va的化合物：

39.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述第五反应混合物进一步包括第五溶剂，所述第五溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、二乙醚、2-甲基四氢呋喃(2-methf)、环丙基甲基醚(cpme)、四氢呋喃、2,2,2-三氟乙醇、甲苯、二甲苯、均三甲苯或其混合物。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述第五溶剂包括乙醇。

41.根据权利要求35至40中任一项所述的方法，其中所述第五反应混合物包括乙醇、哌啶、乙酸、3-三氟甲基苯甲醛，并且所述式v的化合物是所述式va的化合物：

42.根据权利要求35至41中任一项所述的方法，其中所述式i的化合物通过以下制备：

43.根据权利要求35至42中任一项所述的方法，其进一步包括：

44.根据权利要求35至43中任一项所述的方法，其中所述式v的化合物通过以下制备：

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述羧基活化剂是二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺hcl(edac)、双[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)]甲基]碳二亚胺(bddc)、n-环己基-n′-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺对-甲苯磺酸甲酯、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物、亚硫酰氯、草酰氯、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(eedq)、羰基二咪唑、双(1,2,4-三唑基)甲酮、正丙烷膦酸酐、乙基甲基膦酸酐(empa)、氰尿酰氯、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(cdmt)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(dmtmm)、胍盐、脲盐、苯并三唑-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)、氮杂苯并三唑-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵四氟硼酸盐(tbtu)、o-(2-氧代-1(2h)吡啶基)-n,n,n′,n′-四甲基脲四氟硼酸盐(tptu)或n-[[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氨基]氧基](二甲基氨基)亚甲基]-n-甲基-甲铵四氟硼酸盐(totu)。

46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述羧基活化剂是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺hcl(edac)。

47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述第二胺碱包括三乙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、n,n-二甲基异丙胺(dimpa)、1-乙基哌啶、n-甲基吗啉、n-甲基吡咯烷、吡啶、n,n-二甲基苯胺、ν,ν-二乙基苯胺、2,6-卢剔啶、2,4,6-可力丁、4-二甲基氨基吡啶(dmap)、奎宁环、4-吡咯烷基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco)或其混合物。

48.根据权利要求44至47中任一项所述的方法，其中所述第二胺碱包括4-二甲基氨基吡啶(dmap)。

49.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中所述第七反应混合物进一步包括第七溶剂，所述第七溶剂包括乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、甲苯或其混合物。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述第七溶剂包括二氯甲烷。

51.根据权利要求44至50中任一项所述的方法，其中所述第七反应混合物包括二氯甲烷、丙二酸亚异丙酯、edac、二甲基氨基吡啶(dmap)和所述式vi的化合物。

52.根据权利要求44至51中任一项所述的方法，其中所述第六反应混合物进一步包括第六溶剂，所述第六溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇或其混合物。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述第六溶剂包括乙醇。

54.根据权利要求44至53中任一项所述的方法，其进一步包括以下步骤：

55.一种制备式i的化合物的方法：

56.根据权利要求55所述的方法，其进一步包括：

57.一种制备式ii的化合物或其水合物的方法：

58.一种式ii的化合物或其水合物：

59.根据权利要求58所述的化合物，所述式ii的化合物具有以下结构：

60.根据权利要求59所述的化合物，其中所述式ii的化合物一水合物的特征在于基本上如图1中示出的x射线粉末衍射(xrpd)。

61.一种式iva的化合物：

62.根据权利要求61所述的化合物，其中所述式iva的化合物的特征在于基本上如图6中示出的x射线粉末衍射(xrpd)。

63.一种式va的化合物：

技术总结
本发明提供了制备2‑氨基‑6‑((1r,4r)‑4‑苯基环己基)‑5‑(3‑(三氟甲基)苄基)嘧啶‑4(3H)‑酮和2‑氨基‑6‑((1r,4r)‑4‑苯基环己基)‑5‑(3‑(三氟甲基)苄基)嘧啶‑4(3H)‑酮一水合物以及新颖中间化合物的方法。

技术研发人员：J·M·德纳,H·J·航特,N·D·泰瑞尔
受保护的技术使用者：科赛普特治疗公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15