氨基酸衍生物、其制备方法以及包含该氨基酸衍生物的用于治疗肝炎的药物组合物与流程

本公开涉及新型氨基酸衍生物、其制备方法以及包含该衍生物的用于治疗肝炎的药物组合物。

背景技术：

1、自1967年由blumberg(1976年因该贡献获得诺贝尔医学奖)发现以来，乙型肝炎病毒(hbv)已被认为是世界上感染率最高的对人类造成损害的病毒之一。hbv感染伴随着向无症状感染、慢性感染、肝硬化和肝细胞癌的不同临床转变过程，从而增加了慢性病的发病率和死亡率。hbv感染引起的肝细胞癌、肝硬化和慢性肝炎是韩国50多岁男性死亡的第一大原因，而主要由hbv感染导致的肝细胞癌的死亡率在世界上排名第17，在oecd国家中压倒性地排名第一。

2、丁型肝炎病毒(hdv)是由丁型肝炎病毒引起的疾病。1977年，rizzeto等人于意大利在慢性乙型肝炎患者的肝细胞核中首次发现了丁型肝炎病毒。hdv是有缺陷的rna病毒，非常不寻常的是，它具有仅在植物病毒中发现的环状rna基因组。由rna基因和hdv抗原组成的核衣壳被乙型肝炎表面抗原(hbsag)组成的包膜包围，病毒的增殖基于双滚环(doublerolling circle)机制。急性丁型肝炎以hdv和hbv共同感染的形式发生，或在既往患有慢性乙型肝炎的人中以hdv多重感染的形式发生。因此，hdv感染可能发生在偶然感染hbv的受试者中。已知在hdv多重感染的情况下，肝损伤程度比hbv单独感染更严重，并且其迅速发展为肝硬化。因此，对于hbv感染，在同时感染hbv和hdv的受试者中，明显未满足的医疗需求更加迫切。

3、由于这些原因，迫切需要针对乙型肝炎和丁型肝炎的有效治疗策略。

4、尽管疫苗的开发使乙型肝炎的部分预防成为可能，但目前治疗乙型肝炎的方法包括使用核苷(酸)类似物逆转录酶抑制剂(nrtis)和干扰素α。与可以实现完全治愈的丙型肝炎治疗剂不同，nrti靶向病毒生命周期的后期，因此，由于病毒cccdna的持续存在，它们不能提供根本的治愈。此外，由于长期服用干扰素而无法完全恢复，干扰素也有很高的副作用和耐药性风险。因此，迫切需要新的治疗策略。通过联合给予现有的nrti和干扰素，不断进行临床试验以获得更高的疗效，但与单一疗法相比，使用现有治疗剂的联合疗法尚未达到高疗效。

5、另一方面，最近已经证明钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(ntcp)在hbv感染期间作为宿主受体发挥作用，并且通过证实ntcp的基因去除可以预防病毒感染、以及内源性配体对病毒附着的抑制作用，这些使ntcp成为抑制病毒感染的靶点。在ntcp抑制剂的情况下，用于增强宿主免疫功能的病毒pres1肽或tlr7激动剂目前正在开发中，但迄今为止还没有临床应用的治疗剂，特别是还没有关于开发以ntcp和pres1之间的结合为靶点的新型合成低分子质量化合物的报告。

6、因此，为了开发基本治疗方法，通过与现有治疗剂不同的、显示出针对病毒生命周期早期阶段的新机制的治疗剂来抑制病毒，本发明人发现，作为以抑制细胞侵袭过程(病毒感染的最早阶段)的新机制发挥抗病毒作用的物质的研究结果，新物质能够通过阻断病毒受体结合肽pres1的ntcp结合来抑制病毒的细胞内进入，从而通过确定上述物质可表现出比先前报道的抑制pres1结合的内源性胆汁酸高几十倍的抑制能力来完成本公开文本。

技术实现思路

1、技术目标

2、本公开文本的目的是提供新型化合物，所述新型化合物对肝炎具有治疗功效。

3、本公开文本的另一个目的是提供药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗肝炎。

4、本公开文本的另一个目的是提供健康功能性食品组合物，所述健康功能性食品组合物用于预防或减轻肝炎。

5、技术方案

6、为了实现上述目的，

7、本公开文本提供了一种化合物、其对映体、其非对映体或其药学上可接受的盐，在上述化合物中，氨基酸与胆汁酸(bile acid)结合。

8、此外，本公开文本提供了用于预防或治疗肝炎的药物组合物，所述药物组合物包含一种化合物、其对映体、其非对映体或其药学上可接受的盐，在上述化合物中，氨基酸与胆汁酸结合。

9、此外，本公开文本提供了用于预防或减轻肝炎的健康功能性食品组合物，所述健康功能性食品组合物包含一种化合物、其对映体、其非对映体或其药学上可接受的盐，在上述化合物中，氨基酸与胆汁酸结合。

10、此外，本公开文本提供了治疗肝炎的方法，包括向需要肝炎治疗的患者给予治疗有效量的化合物、其对映体、其非对映体或其药学上可接受的盐，在上述化合物中，氨基酸与胆汁酸结合。

11、有益效果

12、根据本公开文本的通过化学式1示出的化合物通过与ntcp结合以抑制hbv或hdv的细胞内进入和附着，具有抑制hbv或hdv pres1肽的结合的优异效果，因此可用作预防、治疗或减轻由hbv和hdv感染引起的疾病的组合物。

技术特征：

1.一种通过以下化学式1示出的化合物、其对映体、其非对映体或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物、其对映体、其非对映体或其药学上可接受的盐，其中，通过化学式1示出的化合物的r4选自

3.根据权利要求1所述的化合物、其对映体、其非对映体或其药学上可接受的盐，其中，所述胆汁酸选自于由石胆酸(lca)、熊去氧胆酸(udca)、胆酸(ca)、猪去氧胆酸(hdca)、去氧胆酸(dca)和鹅去氧胆酸(cdca)所组成的组。

4.根据权利要求1所述的化合物、其对映体、其非对映体或其药学上可接受的盐，其中，通过化学式1示出的化合物是选自于由以下化合物所组成的组中的任何一种：

5.一种用于预防或治疗肝炎的药物组合物，所述药物组合物包含通过以下化学式1示出的化合物、其对映体、其非对映体或其药学上可接受的盐：

6.根据权利要求5的药物组合物，其中，所述胆汁酸选自于由石胆酸(lca)、熊去氧胆酸(udca)、胆酸(ca)、猪去氧胆酸(hdca)、去氧胆酸(dca)和鹅去氧胆酸(cdca)所组成的组。

7.根据权利要求5的药物组合物，其中，所述肝炎是乙型肝炎或丁型肝炎。

8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述通过化学式1示出的化合物是选自于由以下化合物所组成的组中的任何一种：

9.一种用于预防或减轻肝炎的健康功能性食品组合物，所述食品组合物包含通过以下化学式1示出的化合物、其对映体、其非对映体或其药学上可接受的盐：

10.根据权利要求9所述的健康功能性食品组合物，其中，所述胆汁酸选自于由石胆酸(lca)、熊去氧胆酸(udca)、胆酸(ca)、猪去氧胆酸(hdca)、去氧胆酸(dca)和鹅去氧胆酸(cdca)所组成的组。

11.根据权利要求9所述的健康功能性食品组合物，其中，所述肝炎是乙型肝炎或丁型肝炎。

技术总结
本发明涉及一种新型氨基酸衍生物及其制备方法，以及一种包含该衍生物的用于治疗乙型肝炎或丁型肝炎的药物组合物。根据本发明的通过化学式1示出的化合物具有通过结合NTCP来抑制HBV PreSl肽结合的优异效果，从而具有抑制HBV发生细胞内进入和细胞粘附的作用，因此可用作预防、治疗或减轻由HBV和HDV感染引起的疾病的组合物。

技术研发人员：印景洙,金南中,李柊吉,金巧珍,金东焕,金素映,金喜珍
受保护的技术使用者：普瑞泽治疗公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15