作为PD-L1相互作用的免疫调节剂的杂环化合物的制作方法

本申请总体上涉及化合物，并且更具体地涉及调节pd-l1蛋白的生物活性的化合物。

背景技术：

1、程序性死亡配体1(“pd-l1”)是在抑制免疫系统的适应臂中起主要作用的蛋白质。通常，适应性免疫系统通过外源性或内源性危险信号对与免疫系统激活相关联的抗原作出反应。进而，抗原特异性cd8+t细胞和/或cd4+辅助细胞的克隆扩增得以繁殖。t细胞上的pd-l1与抑制性检查点分子pd-1的结合会传输抑制信号，该抑制信号减少淋巴结中抗原特异性t细胞的增殖，同时减少了调节性t细胞(抗炎抑制性t细胞)的凋亡。

2、因此，能够调节pd-l1活性的分子可广泛应用于对各种疾病病状的治疗。

技术实现思路

1、本申请的一方面涉及具有如式(i)所示的通用结构的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中，

4、a和b各自独立地选自卤素、氰基、-n3、烷基和经取代的烷基、胺、烷基胺、烷氧基；

5、z1为-cr1＝或-n＝；

6、z2为-cr2＝；

7、z3为-cr3＝或-n＝；

8、z4为-cr4＝或-n＝，

9、z5为-cr5＝；

10、z6为-cr6＝或-n＝；

11、r1和r4各自独立地为-h、卤素、氰基、烷基、环烷基、经取代的烷基、烯基、烯基、炔基、芳基、胺、烷基胺、烷氧基；

12、r2和r5各自独立，各自独立地为-h、卤素、氰基、烷基、环烷基、经取代的烷基、烯基、炔基、芳基、胺、烷基胺、烷氧基；

13、r3和r6各自独立，各自独立地为-h、卤素、氰基、烷基、环烷基、经取代的烷基、烯基、炔基、芳基、胺、烷基胺、烷氧基；

14、y1和y2独立地为-c(r7)(r8)-、-cr9＝、-nr10-、-o-或-s-；

15、x1和x2各自独立地为-c(r11)(r12)-、-n＝、-nr13-、-s-或-o-；

16、r7、r8、r9、r11和r12各自独立地为-h、卤素、氰基、烷基、环烷基、经取代的烷基、烯基、炔基、芳基、胺、烷基胺、烷氧基；

17、r10和r13各自独立地为-h、烷基、环烷基、经取代的烷基、烯基、烯基、炔基、芳基、烷基胺、烷氧基；

18、l1和l2各自为在环3和w1之间以及环6和w2之间含有m个原子的烷基、经取代的烷基或杂原子链，其中m＝0、1、2、3、4、5或6；当m为0时，w1或w2分别与环3或环6中的对应氮直接连接；

19、w1和w2各自独立地为氢、五元杂环或经取代的五元杂环、六元杂环或经取代的六元杂环、羧基烷基或经取代的羧基烷基、氰烷基或经取代的氰烷基、氨基烷基或经取代的氨基烷基、羟烷基或经取代的羟烷基、氨基酸、氨基酸酯、氨基酸酰胺、非天然氨基酸、非天然氨基酸酯或非天然氨基酸酰胺。

20、本申请的另一方面涉及一种用于治疗受试者的与pd-l1和pd-1之间的相互作用相关的疾病或病状的方法，该方法包括以下步骤：向该受试者施用有效量的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。

21、本申请的另一方面涉及一种用于制备式(i)化合物的方法。

技术特征：

1.一种式(i)化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包括选自由式(ii)至(xxiii)组成的组的核心结构：

4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物包括以下的核心结构：

5.根据权利要求3所述的化合物，l1和l2各自独立地为c1-c3烷基。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中w1和w2各自独立地为i型侧链，其中i型侧链由以下组成：

7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中w1和w2各自独立地为ii型侧链，其中w1的ii型侧链具有以下通式：

8.根据权利要求6中任一项所述的化合物，其中r14为以下中的一种：

9.根据权利要求6所述的化合物，其中r14和r16各自独立地选自以下的组：

10.根据权利要求6所述的化合物，其中w1或w2为l-丝氨酸。

11.根据权利要求9所述的化合物，其中w1和w2两者均为l-丝氨酸。

12.根据权利要求6所述的化合物，其中w1或w2为l-丝氨酸酯。

13.根据权利要求11所述的化合物，其中w1和w2两者均为l-丝氨酸酯。

14.根据权利要求6所述的化合物，其中w1和/或w2为l-丝氨酸酯。

15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中w1和w2独立地选自由以下组成的组：

16.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

17.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

18.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

19.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

20.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

21.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

22.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中l1和l2各自独立地为c1-c3烷基。

23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：表1中的化合物编号281、303、448、338、354、361、363、372、376、381、382、388、395、396、401、402、457、466、481、445、449、454、460、461、465、468、469、470、471、475、476、478、482、483、484、490、491、493、513、527、528、536、537、541、545、551、552、553、560、566、570、571、573、588、479、480、563、550、554、589、561、557、586、585、514、373、374、375、378、384、386、427、394、397、408、411、503、530、531、535、539、540、412、413、415、459、422、430、472、567、529、558、559、538、429、385、533、516、515、542、488、489、492、450、517、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其立体异构体的混合物及其互变异构体。

24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：表1中的化合物编号338、361、411、465、475、483、529、533、537、541、554、585、613、614、619、620、628、633、648、649、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其立体异构体的混合物及其互变异构体。

25.一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，所述化合物为

26.一种用于治疗受试者的与pd-l1和pd-1之间的相互作用相关的疾病或病状的方法，所述方法包括以下步骤：

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病是癌症。

技术总结
在总体上和具体地两个方面公开了具有各种化合物式的PD‑L1抑制剂。在总体上和具体地两个方面公开了制备这种PD‑L1抑制剂化合物的方法。公开了单独使用这种PD‑L1抑制剂化合物或与这种PD‑L1抑制剂化合物的附加的药剂和组合物组合使用这种PD‑L1抑制剂化合物以用于治疗癌症和其他病状的方法。

技术研发人员：杨百灵,陈进华,来旸,孙伟,梁斌,董留玉,叶久勇,古德蒙森·克里斯蒂安,吴劲梓
受保护的技术使用者：歌礼生物科技（杭州）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29