一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法。

背景技术：

1、吉瑞替尼是一种口服选择性flt3激酶抑制剂，由astellas与kotobukipharmaceutical合作研发，是全球首个获批用于治疗携带flt3突变的复发、难治性aml的flt3抑制剂。吉瑞替尼属于flt3和axl双重抑制剂，对flt3-itd和flt3-d835突变均有效，并同时抑制与flt3抑制剂耐药相关的axl激酶。2-氟-5-硝基苯甲醚(cas号：454-16-0)作为吉瑞替尼的关键起始原料之一，目前报道的合成路线主要有以下两种：

2、路线1：

3、

4、路线2：

5、

6、现有的这两种合成方法分别存在一些缺陷，表现在：

7、路线1：反应路线短，只有一步，但是需要浓硫酸作溶剂，硝酸作为硝化试剂，高温进行硝化。该路线需要硝化，且反应温度高，安全性低，硝化过程存在安全隐患，最重要是，产物选择性不好，容易有甲氧基对位和邻位的杂质，而且其杂质是同分异构体，纯化比较不易；且收率只有20％左右，没有实际生产价值。

8、路线2：反应路线长，总收率只有20％-30％，该路线不仅第二步高温硝化存在风险，而且最后一步的氨基重氮化上氟，需要200℃高温裂解氟硼酸重氮盐，这个过程需要专门的设备，有一定的风险，且对于设备要求较高，工业放大生产比较困难。

9、此外，还有其他的合成路线，但是都避免不了硝化以及高温裂解氟硼酸重氮盐，不利于工业化放大生产等问题。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法。本发明要解决的技术问题通过以下技术方案实现：

2、一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法，包括：

3、步骤1，利用3-溴-4-氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯；

4、步骤2，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸；

5、步骤3，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2-氟-5-硝基苯酚；

6、步骤4，利用所述2-氟-5-硝基苯酚和硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚。

7、在本发明的一个实施例中，所述3-溴-4-氟硝基苯的合成方法，包括：

8、将氟硝基苯加热至熔融状态，在催化剂铁粉作用下和溴素发生反应，得到所述3-溴-4-氟硝基苯。

9、在本发明的一个实施例中，所述3-溴-4-氟硝基苯的合成方法，包括：

10、将1-溴-2-氟苯在浓硫酸体系中，和浓硝酸发生反应，得到所述3-溴-4-氟硝基苯。

11、在本发明的一个实施例中，所述步骤1，利用3-溴-4-氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯，该方法包括：

12、将所述3-溴-4-氟硝基苯溶于二氧六环中，在碱性环境下及催化剂双三苯基膦二氯化钯的作用下和联硼酸频哪醇酯在100-110℃反应7-9h后降至室温，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯。

13、在本发明的一个实施例中，所述步骤2，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸，该方法包括：

14、将所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯溶于四氢呋喃中，加入水和高碘酸钠，室温反应3-4h，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到所述2-氟-5-硝基苯硼酸。

15、在本发明的一个实施例中，所述步骤3，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2-氟-5-硝基苯酚，该方法包括：

16、将所述2-氟-5-硝基苯硼酸溶于冰乙酸中，加入双氧水，室温反应4-5h，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到所述2-氟-5-硝基苯酚。

17、在本发明的一个实施例中，所述步骤4，利用所述2-氟-5-硝基苯酚和硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚，该方法包括：

18、将所述2-氟-5-硝基苯酚溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液组成的混合溶剂，体系温度控制在10℃，加入硫酸二甲酯，加毕，室温反应8h，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩和重结晶后得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚。

19、在本发明的一个实施例中，所述反应的反应温度为40～50℃，反应时间为24-30h。

20、在本发明的一个实施例中，所述反应的反应温度为0-10℃，反应时间为16-20h。

21、与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明提供的2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法，通过利用3-溴-4-氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸，以及利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2-氟-5-硝基苯酚，其原理是先在芳香环上卤素与硼酯类化合物偶联形成苯硼酸，然后再氧化为苯酚，提供了一种在芳香环上引入羟基的新思路；且本发明的合成方法，产品具有较高的纯度和收率；此外，各步骤属于操作常规，所用设备常规，且原料便宜易得，适合工业化扩大生产。

技术特征：

1.一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述3-溴-4-氟硝基苯的合成方法，包括：

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述3-溴-4-氟硝基苯的合成方法，包括：

4.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1，利用3-溴-4-氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯，该方法包括：

5.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸，该方法包括：

6.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2-氟-5-硝基苯酚，该方法包括：

7.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4，利用所述2-氟-5-硝基苯酚和硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚，该方法包括：

8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应的反应温度为40～50℃，反应时间为24-30h。

9.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述反应的反应温度为0-10℃，反应时间为16-20h。

技术总结
本发明公开了一种2‑氟‑5‑硝基苯甲醚的合成方法，包括：步骤1，利用3‑溴‑4‑氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2‑氟‑5‑硝基苯硼酸频哪醇酯；步骤2，利用2‑氟‑5‑硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2‑氟‑5‑硝基苯硼酸；步骤3，利用2‑氟‑5‑硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2‑氟‑5‑硝基苯酚；步骤4，利用2‑氟‑5‑硝基苯酚和硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到2‑氟‑5‑硝基苯甲醚。本发明2‑氟‑5‑硝基苯甲醚的合成方法，不但提供了一种在芳香环上引入羟基的新思路，而且产品具有较高的纯度和收率；此外，各步骤属于操作常规，所用设备常规，且原料便宜易得，适合工业化扩大生产。

技术研发人员：余博,余家鑫,张峰
受保护的技术使用者：西安宇特邦医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15