一种替米考星的结晶工艺的制作方法

1.本发明涉及制药技术领域，具体的，涉及一种替米考星的结晶工艺。


背景技术：

2.替米考星英文名称：tilmicosin，化学名称：4a-o-脱(2,6-二脱氧-3-c
‑‑
a-l-核糖-吡喃己基)-20-(3,5-二-1-基)-[20(顺式：反式)]泰乐菌素，化学结构式：
[0003][0004]
替米考星是一种抗生素类药，主要用于治疗猪胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及支原体感染，也用于治疗鸡巴氏杆菌或支原体感染。
[0005]
化学合成路线如下：
[0006]
磷酸/酒石酸泰乐菌素a组分+盐酸＝磷酸/酒石酸+去霉糖泰乐菌素+碳霉糖+盐酸
[0007][0008]
泰乐菌素b组分+3，5-二甲基哌啶+甲酸＝替米考星+二氧化碳+水
[0009]c39h65
no
14
+c7h
15
n+ch2o2→c46h80
n2o
13
+co2+h2o
[0010]
在合成替米考星的过程中，得到粗品后需要进行结晶纯化，目前最常用的结晶方式是控制温度22～26℃，调节ph至出现少量结晶物，然后控制在10.5-11.0保温结晶60分钟，目前采用这种结晶方式得到的替米考星中杂质较多，含量约为83％。


技术实现要素：

[0011]
本发明提出一种替米考星的结晶工艺，解决了现有技术中的结晶工艺含量不高，杂质较多的问题。
[0012]
本发明的技术方案如下：
[0013]
一种替米考星的结晶工艺，包括以下步骤：
[0014]
s1、向替米考星乙酸乙酯溶液中加入水，控制温度5～10℃调节ph至3～6得到替米考星混合相，搅拌，分相；
[0015]
s2、水相中加入卤代烷烃溶剂，然后分别调节水相和油相的ph至10.0～11.0；
[0016]
s3、控制温度5～10℃析晶。
[0017]
作为进一步的技术方案，所述卤代烷烃溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
[0018]
作为进一步的技术方案，所述水的体积与替米考星乙酸乙酯溶液的体积相等。
[0019]
作为进一步的技术方案，所述的卤代烷烃溶剂的加入量为所述替米考星混合相体积的1％-5％。
[0020]
作为进一步的技术方案，所述步骤s1中采用盐酸调节ph。
[0021]
作为进一步的技术方案，所述步骤s2中采用氢氧化钠调节ph。
[0022]
作为进一步的技术方案，步骤s3后还包括步骤s4、洗涤，干燥。
[0023]
本发明的有益效果为：
[0024]
1、替米考星结晶过程中，通常控制温度22-26℃，可以获得含量83％左右的替米考星，本发明中需要严格控制温度5-10℃，发现低温可以提高替米考星的含量至86％左右，克服了技术人员的技术偏见。
[0025]
2、本发明中将替米考星乙酸乙酯溶液在5-10℃的温度下，调节至酸性，进行分层后水相和油相均可以进行析晶纯化替米考星，相比于现有技术中仅采用替米考星脱脂水相溶液进行析晶，降低了生产成本。而本发明是通过在水相中加入卤代烷烃溶剂，控制析晶温度，降低了有机杂质的残留，提高了含量。本发明中，需要调节ph至10.0-11.0，如果ph不在此范围，会导致降解，含量降低。
附图说明
[0026]
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
[0027]
图1为本发明实施例1制备得到的替米考星的液相谱图。
具体实施方式
[0028]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
[0029]
实施例1
[0030]
s1、向替米考星乙酸乙酯溶液中加入等体积的水，控制温度5～10℃，加入盐酸调节ph至3.5得到替米考星混合相，搅拌，分相；
[0031]
s2、水相中加入二氯甲烷，加入氢氧化钠调节ph至10.2，油相加入氢氧化钠ph至10.4，其中二氯甲烷的体积为替米考星混合相体积的3％；
[0032]
s3、控制温度5～10℃析晶1h；
[0033]
s4、用水洗涤，在60℃，-0.09mpa下，干燥得到替米考星，含量86.2％。
[0034]
实施例2
[0035]
s1、向替米考星乙酸乙酯溶液中加入等体积的水，控制温度5～10℃，加入盐酸调节ph至4.1得到替米考星混合相，搅拌，分相；
[0036]
s2、水相中加入二氯甲烷，加入氢氧化钠调节ph至10.5，油相加入氢氧化钠ph至10.2，其中二氯甲烷的体积为替米考星混合相体积的5％；
[0037]
s3、控制温度5～10℃析晶1h；
[0038]
s4、用水洗涤，在60℃，-0.09mpa下，干燥得到替米考星，含量86.0％。
[0039]
实施例3
[0040]
s1、向替米考星乙酸乙酯溶液中加入等体积的水，控制温度5～10℃，加入盐酸调节ph至4.1得到替米考星混合相，搅拌，分相；
[0041]
s2、水相中加入氯仿，加入氢氧化钠调节ph至10.2，油相加入氢氧化钠ph至10.4，其中氯仿的体积为替米考星混合相体积的1％；
[0042]
s3、控制温度5～10℃析晶1h；
[0043]
s4、用水洗涤，在60℃，-0.09mpa下，干燥得到替米考星，含量86.1％。
[0044]
实施例4
[0045]
s1、向替米考星乙酸乙酯溶液中加入等体积的水，控制温度5～10℃，加入盐酸调节ph至4.1得到替米考星混合相，搅拌，分相；
[0046]
s2、水相中加入氯仿，加入氢氧化钠调节ph至10.2，油相加入氢氧化钠ph至10.4，其中氯仿的体积为替米考星混合相体积的1％；
[0047]
s3、控制温度5～10℃析晶1h；
[0048]
s4、用水洗涤，在60℃，-0.09mpa下，干燥得到替米考星，含量85.8％。
[0049]
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。


技术特征：
1.一种替米考星的结晶工艺，其特征在于，包括以下步骤：s1、向替米考星乙酸乙酯溶液中加入水，控制温度5～10℃调节ph至3～6得到替米考星混合相，搅拌，分相；s2、水相中加入卤代烷烃溶剂，然后分别调节水相和油相的ph至10.0～11.0；s3、控制温度5～10℃析晶。2.根据权利要求1所述的替米考星的结晶工艺，其特征在于，所述卤代烷烃溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的替米考星的结晶工艺，其特征在于，所述水的体积与替米考星乙酸乙酯溶液的体积相等。4.根据权利要求1所述的替米考星的结晶工艺，其特征在于，所述的卤代烷烃溶剂的加入量为所述替米考星混合相体积的1％-5％。5.根据权利要求1所述的替米考星的结晶工艺，其特征在于，所述步骤s1中采用盐酸调节ph。6.根据权利要求1所述的替米考星的结晶工艺，其特征在于，所述步骤s2中采用氢氧化钠调节ph。7.根据权利要求1所述的替米考星的结晶工艺，其特征在于，步骤s3后还包括步骤s4、洗涤，干燥。

技术总结
本发明涉及制药技术领域，提出了一种替米考星的结晶工艺，包括以下步骤：S1、向替米考星乙酸乙酯溶液中加入水，控制温度5～10℃调节pH至3～6得到替米考星混合相，搅拌，分相；S2、水相中加入卤代烷烃溶剂，然后分别调节水相和油相的pH至10.0～11.0；S3、控制温度5～10℃析晶。通过上述技术方案，解决了现有技术中的结晶工艺含量不高，杂质较多的问题。杂质较多的问题。杂质较多的问题。


技术研发人员：吴鹏飞 郭军臣 梁万秋 徐永龙 梅玉龙 胡瑞峰 李志军 闫梦栓 宁红丽
受保护的技术使用者：天象生物药业邢台有限责任公司
技术研发日：2022.01.24
技术公布日：2022/4/15