四氢吡啶并嘧啶衍生物及其用途

本发明涉及四氢吡啶并嘧啶衍生物及其用途，属于化学医药领域。

背景技术：

1、共济失调的毛细血管扩张和rad3相关(atr)是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在dna复制应激反应中起关键作用。atr与共济失调性毛细血管扩张突变激酶(atm)和dna依赖性蛋白激酶(dna-pk)均属于磷脂酰肌醇3激酶样激酶(pikk)家族，是dna损伤反应(ddr)的重要组成部分)；ddr已发展为识别，发信号并促进受损dna的修复。

2、与atr对dna复制应激压力的反应不同，atm和dna-pk主要对dna双链断裂反应。通常，ddr网络协调识别，发信号和修复受损的dna，从而确保基因组稳定性。大量研究表明，具有atm突变或功能丧失，或具有其他促进复制性应激的ddr缺陷的肿瘤细胞通常更依赖于atr存活。基于合成致死性的原理，这提供了使用atr抑制剂杀死癌细胞而保留正常的非癌细胞的可能性。

3、因此，开发atr激酶抑制剂用于相关癌症治疗具有重要的应用价值。

技术实现思路

1、本发明开发了一类新型的四氢吡啶并嘧啶衍生物atr抑制剂及其制备方法，在酶、细胞和动物上展现出良好的抗肿瘤活性，可用于制备atr抑制剂药物。

2、本发明首先提供了式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、r1选自r4、r5独立地选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的c1～c8烯基、取代或未取代的6～10元芳基；r1中，所述取代的c1～c8烷基、取代的c1～c8烯基的取代基选自卤素、c1～c8酰基、c1～c8烷氧基、氰基，所述取代的3～10元环烷基、取代的6～10元芳基的取代基选自c1～c8烷基、卤素、c1～c8酰基、c1～c8烷氧基、氰基；

5、r2、r3独立地选自h、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的3～10元氮杂环烷基，且r2、r3不同时为h，或者r2、r3与n相连成取代或未取代的4～10元杂环烷基，所述3～10元氮杂环烷基中含有1～2个n，所述4～10元杂环烷基中除式ⅰ所示n外，还含有0～2个杂原子，杂原子为n、o或s；r2、r3中，所述取代的c1～c8烷基的取代基选自c1～c8烷氧羰基、氨基、磺基；所述取代的4～10元氮杂环烷基、取代的4～10元杂环烷基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧羰基、氨基、磺基；

6、r4为吲哚基。

7、其中，上述化合物中，r4为

8、其中，上述化合物中，r4、r5独立地选自取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的6～10元芳基、n＝0～3；r4、r5中，所述取代的c1～c6烷基的取代基选自卤素、c1～c6酰基、c1～c6烷氧基、氰基，所述取代的6～10元芳基的取代基选自c1～c6烷基、卤素、c1～c6酰基、c1～c6烷氧基、氰基；r6选自h、卤素、氰基、卤素取代或未取代的c1～c6烷基；r7选自h、卤素、c1～c6烷基；r8选自h、c1～c6烷基；r9选自h、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基。

9、优选的，上述化合物中，r4、r5独立地选自取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的6元芳基、n＝0～3；r4、r5中，所述取代的c1～c6烷基的取代基选自卤素、c1～c4酰基、c1～c4烷氧基、氰基，所述取代的6～10元芳基的取代基选自c1～c4烷基、卤素、c1～c4酰基、c1～c4烷氧基、氰基；r6选自h、卤素、氰基、卤素取代或未取代的c1～c4烷基；r7选自h、卤素、c1～c4烷基；r8选自h、c1～c4烷基；r9选自h、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基。

10、更优选的，上述化合物中，r4、r5独立地选自取代或未取代的c1～c6烷基、苯基、n＝0～3；r4、r5中，所述取代的c1～c6烷基的取代基选自f、cl、c1～c4酰基；r6选自h、f、氰基、未取代的c1～c4烷基、三氟甲基；r7选自h、f、c1～c4烷基；r8选自h、c1～c4烷基；r9选自h、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基。

11、再优选的，上述化合物中，r4选自取代或未取代的c1～c6烷基、苯基、n＝0～3；r4中，所述取代的c1～c6烷基的取代基选自f、cl、c1～c4酰基；r6选自h、f、氰基、未取代的c1～c4烷基、三氟甲基；r7选自h、f、c1～c4烷基；r8选自h、c1～c4烷基；r9选自h、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基；r5为氟取代或未取代的c1～c4烷基。

12、最优选的，上述化合物中，r4选自甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙酰甲基、异丙基、叔丁基、异丁基、乙烯基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、r5选自三氟甲基、甲基。

13、其中，上述化合物中，r2、r3独立地选自h、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的3～8元氮杂环烷基，且r2、r3不同时为h，所述3～8元氮杂环烷基中含有1～2个n；r2、r3中，所述取代的c1～c6烷基的取代基选自c1～c6烷氧羰基、-nhr10、-so2r11；所述取代的3～8元氮杂环烷基的取代基选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧羰基、-nhr12、-so2r13；r10、r12独立地选自h、c1～c6烷基；r11、r13独立地选自c1～c6烷基。

14、优选的，上述化合物中，r2、r3独立地选自h、取代或未取代的c1～c4烷基、取代或未取代的5～6元氮杂环烷基，且r2、r3不同时为h，所述5～6元氮杂环烷基中含有1个n；r2、r3中，所述取代的c1～c4烷基的取代基选自c1～c4烷氧羰基、-nhr10、-so2r11；所述取代的5～6元氮杂环烷基的取代基选自c1～c4烷基、c1～c4烷氧羰基、-nhr12、-so2r13；r10、r12独立地选自h、c1～c4烷基；r11、r13独立地选自c1～c4烷基。

15、更优选的，上述化合物中，r2、r3独立地选自h、c1～c4烷氧羰基取代或未取代的c1～c4烷基、未取代的5～6元氮杂环烷基，且r2、r3不同时为h，所述5～6元氮杂环烷基中含有1个n。

16、最优选的，上述化合物中，r2、r3独立地选自h、甲基、

17、本发明还提供了结构如式ii所示的化合物或其药学上可接受的盐：

18、

19、所述氮杂环a选自取代或未取代的5～8元杂环烷基，所述5～8元杂环烷基中除式ii所示n外，还含有0～1个杂原子，杂原子为n、o或s；所述取代的5～8元杂环烷基的取代基选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧羰基、-nhr14、-so2r15；r14选自h、c1～c6烷基；r15自c1～c6烷基。

20、其中，上述化合物中，所述氮杂环a选自x选自o、nr20、chr21、so2；r16、r17、r19独立地选自h、c1～c4烷基、c1～c4烷氧羰基、-nhr14、-so2r15；r14选自h、c1～c4烷基；r15自c1～c4烷基；r18、r20、r21独立地选自h、c1～c4烷氧羰基、-so2r22；r22选自c1～c4烷基。

21、优选的，上述化合物中，所述氮杂环a选自r17为-nhr14；r23、r24、r25、r26独立地选自h、c1～c4烷基、c1～c4烷氧羰基、-nhr14；r14选自h、c1～c4烷基；r27为-so2r15；r15自c1～c4烷基。

22、最优选的，上述化合物中，所述氮杂环a选自

23、其中，上述化合物中，为为为为为为

24、本发明还提供了一些具体化合物，结构式如下：

25、

26、

27、

28、本发明还提供了一类药物组合物，其由上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，添加药学上可接受的辅助性成分组成。

29、本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物在制备atr激酶抑制剂中的用途。

30、本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途；优选的，所述癌症为结直肠癌或套细胞淋巴瘤。

31、本技术还提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：

32、合成路线一：

33、

34、合成路线一中化合物5-x的合成试剂和反应条件：a、r4的硼试剂，四三苯基膦钯，碳酸钾，1,4-二氧六环/水(v：v＝50/1)，95℃，12h；b、取代或非取代的环状胺，dipea，dmso，130℃，8h；c、盐酸二氧六环溶液(4m)，dcm；d、r1的酰氯，tea，dcm；或r1的酸，hatu，tea，dcm。

35、合成路线二：

36、

37、合成路线二中化合物5-x的合成试剂和反应条件：r3的硼试剂，四三苯基膦钯，碳酸钾，1,4-二氧六环/水(v：v＝50/1)，95℃，12h；c、盐酸1，4-二氧六环溶液(4m)，dcm；d、r1的酸，hatu，tea，dcm，或r1的酰氯，tea，dcm；e、不同胺，dipea，dmso，130℃，8h(注：保护的胺还需进一步脱出保护基)。

38、有益效果：

39、本发明提供了以四氢吡啶并嘧啶为骨架的新型小分子化合物，该类衍生物能够作为atr激酶抑制剂用于癌症治疗，对结直肠癌和套细胞淋巴瘤均展现良好抗癌效果。