吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法与流程

本申请涉及有机合成领域，更具体地说，它涉及吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法。

背景技术：

1、吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物是一种具有吡咯烷酮结构的化合物，在兽药抗病毒领域中，属于非常重要的中间体。许多文献中都详细介绍了吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物运用，例如在j.org.chem.2021,86,13104-13110一文中，列举的如下化合物，均涉及到吡咯烷酮-3- β’-氨基衍生物的结构。

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3、在上述化合物中，有一个不可缺少的中间体，为吡咯烷酮-3-β’-氨基丙酸甲酯(即化合物ⅴ)。对于该化合物的合成，目前常用的制备方法为如式ⅲ所示。

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5、上述反应步骤较为繁琐，步数多，在企业大规模生产过程中，反应损耗较大，因此，需要简化其生产步骤，方具备大规模生产的经济效应。

技术实现思路

1、为了获得一种适用于企业大规模生产的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物，本申请提供吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法。

2、本申请提供的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法包括如下步骤：

3、s1、在碱催化下，n保护的吡咯烷酮(化合物ⅰ)和化合物ⅱ或化合物ⅲ中的一者进行反应，得到化合物ⅳ；

4、s2、对化合物ⅳ进行脱保护，得到目标产物；

5、具体反应式如式ⅰ所示：

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7、其中，r1和r3为保护基团，x为溴、碘中的任意一者，r2为氰基、甲酸酯基或甲醛基。

8、首先，n保护的吡咯烷酮可以通过将吡咯烷酮与酸酐制备得到酰胺结构，酰胺结构在后续反应过程中不会受到影响，该反应已有文献报道，如，文献tetrahedron letters,1995,vol.36,#49,8949–8952中公开了如式ⅳ所示的反应。

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10、化合物ⅱ和化合物ⅲ均为工业中较为常见的中间体，可以直接购买得到，原料价格较为便宜。若购买不便，也可以通过以下方法制备。

11、化合物ⅱ的制备方法，可以通过如式ⅴ所示的反应进行。

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13、在该反应步骤中，可以用卤素单质或其他卤代试剂对羟基进行卤代，具体反应在文献bioorganic and medicinal chemistry letters,2018,vol.28,#14,p.2379–2381中有较为详细的介绍。

14、化合物ⅲ的制备方法可以通过式ⅵ的方法进行。

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16、在三苯基膦催化下，羟基脱水反应即可得到烯胺类的化合物，反应条件较为温和，该反应在文献bioorganic and medicinal chemistry letters,2002,vol.12,#21,p.3129–3133中有详细的报道。

17、步骤s1一般在强碱催化下进行，反应温度为-100～-20℃，通过强碱催化使吡咯烷酮的3号位产生碳负离子，进而将化合物ⅱ或化合物ⅲ偶联在吡咯烷酮的三号位上，再进行脱保护。脱保护可以通过酸催化的方式进行。

18、上述技术方案中，可以将步骤s1和步骤s2进行分步反应，分离得到化合物ⅳ中间体后再进行下一步脱保护，从而在步骤s1和步骤s2之间再添加其他步骤，并对化合物进行进一步修饰，拓展得到的化合物种类，也可以通过连续流反应器进行连续反应，反应具有较高的产率，且反应步骤较少，在工业生产过程中，需要的流程控制也较少，因此适用于工业大规模的生产。

19、可选的，在步骤s1中，用于催化的碱为非亲核有机金属锂。

20、可选的，非亲核有机金属锂选用六甲基二硅氮化锂。

21、在上述技术方案中，采用非亲核有机金属碱催化剂，并在其中选取六甲基二硅氮化锂作为催化剂，反应收率更高，且反应结束后通过萃取即可除去，有助于得到更高的产率的同时，降低工业生产所需的成本。

22、可选的，化合物ⅰ、化合物ⅱ或化合物ⅲ与碱的物质的量之比为1∶(1.2～4)∶ (2～3)。

23、上述物质的量配比中，采用化合物ⅱ或化合物ⅲ过量的方式，保证吡咯烷酮的充分反应，随后即可通过萃取，除去过量的化合物ⅱ或化合物ⅲ。由于在反应过程中，化合物ⅰ和碱一般会形成络合体系，因此采用过量的化合物ⅱ活化合物ⅲ，有助于提高偶联反应的产率，进而提高原料的利用率。

24、可选的，化合物ⅰ、化合物ⅱ或化合物ⅲ与碱的物质的量之比为1∶2∶2.2。

25、上述配比可以实现较高的偶联反应产率，同时浪费的原料较少，经过实验证明，属于较佳的反应配比。

26、可选的，步骤s1的反应温度为-80～-75℃。

27、可选的，在步骤s1中，反应体系溶剂选用二氧六环或四氢呋喃。

28、在上述方案中，进一步优化了反应的温度条件，该反应一般需要在较低的温度下进行，经实验控制，发现-80～-75℃条件下具有较好的反应效率，产率较高。

29、可选的，r2为甲酸甲酯基，在步骤s1和步骤s2之间，还包括如下步骤：

30、s1-2，将化合物ⅲ进一步反应，使甲酸甲酯基进一步反应得到甲醛基或氰基。

31、选用上述溶剂，一方面对反应有一定的促进作用，使得反应具有较好的收率，同时除去溶剂也较为容易。上述体系中，溶剂的沸点与其他组分的沸点相差较大，因此在后续分离过程中可以更为容易地回收得到溶剂。

32、可选的，在步骤s2中，选用酸催化，酸为硫酸、盐酸、三氟乙酸、磷酸中的任意一种。

33、在甲酸甲酯基的基础上没进一步反应可以将甲酸甲酯基转化为甲醛基或氰基，其中甲醛基可以通过甲酸甲酯基先还原为甲醇基，再氧化为甲醛基得到；氰基则可以通过甲酸甲酯发生酯交换反应得到甲酰胺，再通过三氯氧磷等脱水机脱水得到氰基。上述反应可以在原料有限的情况下拓展上述合成方法的适用工艺，且反应过程可以与其他反应连续进行，对整体工艺没有很大的影响，在工业生产过程中具有较好的实用性。

34、综上所述，本申请具有如下至少一种有益效果：

35、1、在本申请中，采用先将吡咯烷酮的保护产物和烯胺或3-卤代胺进行偶联反应，再脱保护，该反应步骤简单，反应收率高，可以连续反应也可以分布反应，适用于工业生产。

36、2、在本申请进一步设置中，设置化合物ⅰ、化合物ⅱ或化合物ⅲ与碱的物质的量之比，过量的胺化合物有助于提高偶联反应的产率，减少原料的浪费。

技术特征：

1.吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤s1中，用于催化的碱为非亲核有机金属锂。

3.根据权利要求2所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，非亲核有机金属锂选用六甲基二硅氮化锂。

4.根据权利要求1所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，化合物ⅰ、化合物ⅱ或化合物ⅲ与碱的物质的量之比为1∶(1.2～4)∶(2～3)。

5.根据权利要求4所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，化合物ⅰ、化合物ⅱ或化合物ⅲ与碱的物质的量之比为1∶2∶2.2。

6.根据权利要求2～5中任意一项所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，步骤s1的反应温度为-100～-50℃。

7.根据权利要求6所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，步骤s1的反应温度为-80～-75℃。

8.根据权利要求2～5中任意一项所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤s1中，反应体系溶剂选用二氧六环或四氢呋喃。

9.根据权利要求1所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，r2为甲酸甲酯基，在步骤s1和步骤s2之间，还包括如下步骤：

10.根据权利要求1所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤s2中，选用酸催化，酸为硫酸、盐酸、三氟乙酸、磷酸中的任意一种。

技术总结
本申请涉及有机合成领域，具体涉及吡咯烷酮‑3‑β’‑氨基衍生物的制备方法，包括如下步骤：S1、在碱催化下，N保护的吡咯烷酮(化合物Ⅰ)和化合物Ⅱ或化合物Ⅲ中的一者进行反应，得到化合物Ⅳ，具体反应如式Ⅰ所示；S2、对化合物Ⅳ进行脱保护，得到目标产物；其中，R1和R3为保护基团，X为溴、碘中的任意一者，R2为氰基、甲酸酯基或甲醛基。上述技术方案可以通过较少的步骤实现较高产率的合成，具有良好的工业运用前景。

技术研发人员：张凌霄,蔡刚华
受保护的技术使用者：杭州臻挚生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14