一种有机硅交联聚谷氨酸水凝胶、制备方法及应用与流程

本发明涉及医学美容，尤其涉及一种整形用注射填充使用的有机硅交联聚谷氨酸水凝胶、制备方法及应用。

背景技术：

1、γ-聚谷氨酸是一种生物高分子物质，具有良好的水溶性、生物相容性、生物可降解、无毒性等优点，在医药、食品、化妆品等领域应用广泛。聚谷氨酸主链含有大量亲水基团，具有比透明质酸更强的吸水性。与透明质酸相比，聚谷氨酸不是人体自身所含有的物质，它在机体内降解的速度更慢，在体内存留的时间更长。

2、聚谷氨酸通过交联技术可获得具有一定力学性能的水凝胶，适应于面部、手部及颈部填充注射，聚谷氨酸不是人体自身所含物质，它被机体降解消除的速度慢，可以达到在体内留存更久的组织填充效果。聚谷氨酸交联方法主要有两种：物理交联法和化学交联法。化学交联法常用的交联剂有以下几种：丁二醇缩水甘油醚，聚乙二醇缩水甘油醚，二乙烯基砜等。但是交联剂都是有机溶剂，有很强的毒性和致癌性。

3、作为高等动物必需的矿质元素，硅元素广泛存在于形成结缔组织的大分子中，如弹性蛋白、胶原蛋白和糖蛋白等，皮肤结缔组织的更新过程与硅烷醇密切相关。硅元素的减少会引发结缔组织的变性，这种元素能够帮助被破坏组织的再生。硅烷醇在表皮—真皮结合部的层面上，通过大量的信息素中介作用，能够诱导和调节成纤维细胞的增殖，有利于胶原纤维和弹性纤维的再生，所以硅烷醇常用于妊娠纹的治疗。在生物有机体内，硅元素以单甲基硅烷醇和二甲基硅烷醇状态存在。单烷氧基硅烷醇或多烷氧基硅烷醇结构能够自发地形成不溶于水的聚硅氧烷，硅原子的四价态最多可以形成三个共价键，通过交联节的形成增强了立体网络的稳定性。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种有机硅交联聚谷氨酸水凝胶、制备方法及应用，本发明利用硅烷交联剂的特性对聚谷氨酸进行交联，形成具有生物相容性、安全性以及一定力学性能的聚谷氨酸水凝胶，具有与人体相适应的ph和渗透压，可以通过高压蒸汽灭菌保证产品安全性，可以用于制备整形用注射填充剂。

2、本发明的第一个目的是提供一种有机硅交联聚谷氨酸水凝胶，其特征是，它的结构式为(c5h7no3)a(c5h6no2nhch2ch2ch2sio1.5)b的硅氧烷化聚谷氨酸水凝胶；a和b为≥1的自然数。

3、其中c5h7no3为未取代的聚谷氨酸结构单元；c5h6no2nhch2ch2ch2sio1.5为硅氧烷取代聚谷氨酸的oh的结构单元，在单个结构上，si与1个c5h6no2nh ch2ch2ch2结构单元相连，si的其他3个化学键以si-o-si相连(同一条链(硅)或者另外的链(硅))，形成三维网状结构，其所含有的亲水和亲脂基团同时提供了亲脂性和亲水性，不同有机硅含量的有机硅交联聚谷氨酸水凝胶具有不同的溶胀度等性能，可通过控制聚谷氨酸分子量和烷氧基硅烷的取代度进而调控有机硅交联聚谷氨酸水凝胶的硅含量，以适应不同的应用领域参数需求。

4、本发明的第二个目的是提供一种有机硅交联聚谷氨酸水凝胶的制备方法，其特征是：

5、(1)在碱性条件下，使用2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(cmpi)活化聚谷氨酸的羧基；

6、(2)经步骤(1)处理后的聚谷氨酸与硅烷偶联剂在酰胺反应缩合剂作用下进行反应，生成硅烷化聚谷氨酸(前体)；

7、

8、(3)在碱性条件下(优选0.01-0.2mol/l的naoh)，催化硅烷化聚谷氨酸中的三烷氧基硅烷水解生成三硅醇(si-oh)，调节ph至6-7后，si-oh自发缩合，生成稳定的si-o-si原子连接结构，即得有机硅交联聚谷氨酸水凝胶粗品，具有一定力学强度，该水凝胶中含有未取代的聚谷氨酸结构单元(c5h7no3)以及如下结构所示的取代的结构单元(c5h6no2nhch2ch2ch2sio1.5)；

9、

10、(4)收集步骤(3)中的水凝胶粗品，调节水凝胶至与人体相适应的ph和渗透压，灭菌处理即得有机硅交联聚谷氨酸水凝胶产品。

11、其中，步骤(1)中的聚谷氨酸的分子量范围是10-3000kda，优选100-2500kda。步骤(1)的具体步骤是：将聚谷氨酸加入到氯化钠水溶液中，碱性条件(ph8-10)下加入其质量0.5-2.0％的2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(cmpi)进行反应，得到活化羧基的聚谷氨酸。

12、其中，步骤(2)中的反应温度为15-25℃，将聚谷氨酸配制成浓度0.1-100g/l的溶液。其中硅烷偶联剂包括3-氨丙基三乙氧基硅烷aptes、3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基三丙氧基硅烷、γ-(甲基丙烯酰氯)丙基三甲氧基硅烷、n-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、n-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷等具有类似化学结构的衍生物，优选n-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷。酰胺反应缩合剂包括edc(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、nhs(n-羟基琥珀酰亚胺)、dcc(二环己基碳二亚胺)、cdi(n,n-碳酰二咪唑)、dic(二异丙基碳二亚胺)、dmap(4-二甲氨基吡啶)、edci(1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、dppa(叠氮化磷酸二苯酯)、dmt-mm(4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉氯化物)等其中一种或多种的混合物，优选dmt-mm。

13、其中，步骤(4)中的灭菌条件为高压蒸汽100-140℃灭菌，时间为5-40min；优选的灭菌条件为105-130℃灭菌10-30min。其中与人体相适应的ph和渗透压为：ph6.0-7.6，渗透压200-400mosmol/kg。

14、本发明的第三个目的是提供一种如上述的制备方法制备得到的有机硅交联聚谷氨酸凝胶。

15、本发明的第四个目的是提供上述的有机硅交联聚谷氨酸凝胶在制备整形用注射填充剂方面的应用。所得注射填充剂以有机硅交联聚谷氨酸为主要成分，具有与人体相适应的ph和渗透压，通过高压灭菌，可注射于面部、手部、颈部等需要填充的部位。

16、本发明的技术效果是：

17、1、本发明将具有烷氧基硅烷醇结构的硅烷偶联剂应用于聚谷氨酸水凝胶的制备。由于硅元素在生物体中是以烷基硅烷醇结构的形式存在，所以硅烷醇类偶联剂相对于目前研究的聚谷氨酸水凝胶交联剂，具有更好的生物相容性和降解安全性，制备得到的聚谷氨酸水凝胶可以用于制备整形用注射填充剂。

18、2、本发明所涉及的聚谷氨酸水凝胶的制备方法可通过控制聚谷氨酸分子量和硅烷化取代度，从而可以调整硅烷化聚谷氨酸水凝胶的溶胀度和降解速率等性能。

19、3、相比有机硅交联透明质酸钠水凝胶(专利申请号：202111441125.4)需要严格控制灭菌条件，聚谷氨酸水凝胶能够耐受高温高压，可以进行高压蒸汽灭菌，保证所制成的填充剂的安全性。

技术特征：

1.一种有机硅交联聚谷氨酸水凝胶，其特征是，它的结构式为(c5h7no3)a(c5h6no2nhch2ch2ch2sio1.5)b的硅氧烷化聚谷氨酸水凝胶；a和b为≥1的自然数。

2.如权利要求1所述的有机硅交联聚谷氨酸水凝胶的制备方法，其特征是：

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中的聚谷氨酸的分子量范围是10-3000kda。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中的聚谷氨酸的分子量范围是100-2500kda。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，步骤(1)的具体步骤是：将聚谷氨酸加入到氯化钠水溶液中，碱性条件下加入2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物进行反应，得到活化羧基的聚谷氨酸。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是，所述碱性条件为ph8-10。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述步骤(4)中的灭菌条件为高压蒸汽100-140℃灭菌，时间为5-40min。

8.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述步骤(4)与人体相适应的ph和渗透压为：ph6.0-7.6，渗透压200-400mosmol/kg。

9.权利要求2-8中任一项所述方法制备的有机硅交联聚谷氨酸水凝胶。

10.权利要求9所述的有机硅交联聚谷氨酸水凝胶在制备整形用注射填充剂方面的应用。

技术总结
本发明公开了一种有机硅交联聚谷氨酸水凝胶、制备方法及应用，水凝胶结构式为(C5H7NO3)a(C5H6NO2NHCH2CH2CH2SiO1.5)b，本发明利用硅烷醇类偶联剂相对于目前研究的聚谷氨酸水凝胶交联剂，具有更好的生物相容性和降解安全性的特性，对聚谷氨酸进行交联，形成具有生物相容性、安全性以及一定力学性能的聚谷氨酸水凝胶，具有与人体相适应的pH和渗透压，可以通过高压蒸汽灭菌保证产品安全性，可以用于制备整形用注射填充剂。

技术研发人员：苏移山,马丽娜,张兆倩,朱希强
受保护的技术使用者：山东丰金生物工程有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15