一种微波辅助的高效虫草素合成方法

1.本发明属于绿色化学和有机合成技术领域。具体涉及一种以腺苷为原料，以乙酰氯、2-羟基-2-甲基丙酸、亚硫酰氯合成2-乙酰氧基异丁酰氯，通过一步反应得到中间体1，在微波辅助的条件下，经二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠还原，“一锅法”两步反应得到虫草素的方法。


背景技术：

2.虫草素(cordycepin，3
′‑
脱氧腺苷)是冬虫夏草的主要活性成分之一，最早是从冬虫夏草中提取而来的。虫草素对人口腔癌、乳腺癌、肺癌、前列腺和肝癌细胞具有选择性抗增殖作用。虫草素是腺苷的一种类似物，可以与腺苷a3受体结合，激活糖原合酶激酶(gsk)-3β，并抑制细胞周期蛋白d1，导致细胞生长抑制。此外，虫草素通过dna双链断裂或激活活性氧(ros)介导的途径，诱导癌细胞凋亡。当前，癌症已成为死亡的主要原因，并严重损害人类健康。癌症和恶性肿瘤涵盖了一系列广泛的疾病，它们都涉及到不受控制的癌细胞生长、侵袭和转移。传统的化疗药物已广泛应用于癌症治疗，但由于其副作用严重，且在肿瘤和相关组织中积累，大多数情况下临床效果不理想。天然产物在预防肿瘤方面起着重要的促进健康作用。随着癌症及相关疾病患者人数大量增加，改善癌症患者的健康状况十分迫切。开发低毒、无副作用的有效天然药物，以更好地控制癌症相关疾病显得尤为重要，加强虫草素相关药物的开发和利用意义重大。
3.目前，虫草素的获取主要是通过真菌提取获得，冬虫夏草、蛹虫草中含有一定的虫草素，是当前虫草素获取的重要来源。然而，目前通过提取分离提纯得到的虫草素含量低，且由于生产周期长等原因致使大规模开发利用难度大，进而导致产品成本高、价格昂贵，普通民众难以获得。
4.化学合成是解决虫草素天然资源短缺的重要途径。国内外对虫草素化学合成相关的研究较少。仅有的少数研究文献和专利显示，其合成成本较高，产率较低，且合成工艺较为复杂。
5.因此开发一种成本低、产率高、绿色、易于操作的虫草素合成的方法具有重要意义。


技术实现要素：

6.本发明的目的是，开发一种成本低、产率高、绿色、易于操作的虫草素的合成方法。具体的合成路线如下：
[0007][0008]
本发明采用的技术方案为：
[0009]
(1)2-乙酰氧基异丁酰氯及中间体1的合成：以乙酰氯、2-羟基-2-甲基丙酸为原料，加热回流2h，加入亚硫酰氯，继续回流2h，冷却到室温，加入等体积乙腈和乙酸乙酯溶解后，加入腺苷，室温下搅拌反应2h至反应完全，得到中间体1，未经纯化直接用于下一步反应。
[0010]
(2)虫草素的合成：将上步所得中间体1加入到四氢呋喃中，加入二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠，微波辅助条件下反应15min，旋干溶剂，二氯甲烷萃取，减压浓缩，重结晶得虫草素。
[0011]
本发明的有益效果：
[0012]
本发明与现有技术相比具有以下优点和效果：
[0013]
本发明首次实现了2-乙酰氧基异丁酰氯与中间体1的合成同时进行，避免使用价格昂贵的2-乙酰氧基异丁酰溴作为羟基保护剂，降低了反应成本，直接一步反应获得中间体1；本发明首次将微波辅助技术应用于虫草素的合成，缩短了反应时间，中间体1经二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠还原，一步合成虫草素；本发明采用“一锅法”的理念，两步合成虫草素，缩短了合成工艺，实现了将两步两处理的合成操作简便为两步一处理试验，极大的降低了实验成本，提高了反应效率，缩短了反应时间，在减少能耗的同时减轻了环境压力，充分体现了绿色环保的思想。
附图说明
[0014]
图1是本发明合成的虫草素的氢谱图
具体实施方式
[0015]
下面用具体实施方案详述本发明。
[0016]
以下实施例中的1h-nmr谱在室温条件下测定，记录在400mhz光谱仪上，1h为400mhz，光谱仪来自布鲁克公司。
[0017]
(1)步骤1、2-乙酰氧基异丁酰氯及中间体1的合成
[0018]
将2-羟基-2-甲基丙酸(56.1mmol，5.84g)、乙酰氯(168.3mmol，13.21g)在搅拌和冰浴条件下依次加入圆底烧瓶中，0℃下搅拌10min，升至室温搅拌20min，混合物加热回流2h，蒸馏去除多余的乙酰氯。将黄色残留物冷却至室温，加入亚硫酰氯(56.1mmol，6.67g)，再次加热回流2h，蒸馏得到2-乙酰氧基异丁酰氯。加入乙腈(25ml)和乙酸乙酯(25ml)溶解后，加入腺苷(18.7mmol，5g)，室温下搅拌反应2h，反应完成后旋干溶剂，未经纯化直接投入下一步反应。
[0019]
(2)步骤2、虫草素的合成
[0020]
将上步所得中间体1(3.78mmol，2.0g)加入到四氢呋喃(8ml)中，加入质量浓度为70％的二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液(30.24mmol，8.73g)，微波功率150w，温度25℃，反应15min，旋干溶剂，二氯甲烷萃取，减压浓缩，重结晶得白色固体，两步反应收率合计75％。虫草素：熔点：225-229℃，分子式为：c
10h13
n5o3[0021]
氢谱1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.35(s，1h)，8.14(s，1h)，7.28(s，2h)，5.86(d，j＝2.6hz，1h)，5.65(d，j＝4.3hz，1h)，5.16(t，j＝5.8hz，1h)，4.57(m，1h)，4.35(m，1h)，3.71-3.50(m，2h)，2.25(m，1h)，1.94-1.90(m，1h)。


技术特征：
1.一种微波辅助的高效虫草素合成方法，其特征在于，所述方法包括：以乙酰氯、2-羟基-2-甲基丙酸、亚硫酰氯、腺苷为原料，通过一步反应得到中间体1，在微波辅助的条件下，经二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠还原，通过“一锅法”两步合成得到虫草素。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：以乙酰氯、2-羟基-2-甲基丙酸、亚硫酰氯为原料合成2-乙酰氧基异丁酰氯，加入腺苷，一步反应得到中间体1。腺苷与乙酰氯、2-羟基-2-甲基丙酸、亚硫酰氯的摩尔比为1∶9∶3∶3。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：中间体1与二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠反应，一步合成得到虫草素。中间体1与二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的摩尔比为1∶8。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠还原过程采用了微波辅助的合成方法。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：2-乙酰氧基异丁酰氯和中间体1合成，二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠还原过程在“一锅法”的条件下实现。

技术总结
本发明提供了一种高效合成虫草素的方法，属于绿色有机化学领域。该方法以腺苷为合成原料，以乙酰氯、2-羟基-2-甲基丙酸、亚硫酰氯合成2-乙酰氧基异丁酰氯，通过一步反应得到中间体1，在微波辅助的条件下，经二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠还原，通过“一锅法”两步反应合成得到虫草素。本发明所用2-乙酰氧基异丁酰氯合成原料廉价易得，采用微波辅助下的“一锅法”反应，具有高效、快速、成本低、产率高、易于操作的特点，是非常绿色、环保的虫草素合成方法，具有广阔的应用前景。广阔的应用前景。


技术研发人员：赵国栋 雷海民 董慧玲
受保护的技术使用者：北京中医药大学
技术研发日：2022.03.02
技术公布日：2022/4/26