芳香氨基酸类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

本发明涉及一类芳香氨基酸类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂药物的香氨基酸类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术：

1、阿尔茨海默症(alzheimer's disease，ad)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。临床表现为记忆和认知功能的退行性丧失，日常生活能力的减退并伴有各种神经精神症状。因此，寻找对ad治疗有效的药物及治疗策略已成为整个世界医药领域内亟待解决的关键性难题。

2、ad发病因素极为复杂，尽管目前科学家们对ad确切病因尚未定论，但前期大量研究表明，ad主要是由于遗传基因、衰老和外界环境因素共同的作用后所诱发的，已经提出了几种假设，包括胆碱能功能障碍，淀粉样蛋白β肽(aβ)斑块，神经原纤维缠结和氧化应激。

3、乙酰胆碱酯酶(ach)是一种胆碱能传递介质，广泛分布于外周和中枢神经系统。在神经元水平，胆碱能神经传递主要有两种胆碱酯酶调节：乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。在健康成年人中，ache对胆碱活性起主要调节作用，buche起辅助调节作用。但是bche的辅助调节功能随着ad病程的发展发生变化，晚期ad患者buche/ache显著上升。bche代替ache起水解胆碱的作用。目前，ache抑制剂广泛应用于恢复ach水平，但是患者服用ache抑制剂可能会产生恶心等副作用和呕吐，这些伴随不良的结果主要是由于抑制外周ache。

4、当前高选择性的丁酰胆碱酯酶结构类型较少，目前仅有一款处于临床研究中。该化合物为bisnorcymserine，是一种氨基甲酸酯类结构，为bche共价抑制剂，目前尚未有可逆的bche抑制剂进入临床。

技术实现思路

1、发明目的：针对现有ache抑制剂药物在ad晚期疗效不佳、不良反应明显等不足以及现有bche抑制剂药物骨架类型单一、选择性不佳等不足，本发明旨在提供一类可选择性抑制丁酰胆碱酯酶活性的芳香氨基酸类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

2、技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的芳香氨基酸类化合物具有式i的结构，其包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：

3、

4、其中：

5、n＝0～4；

6、a环选自6～10元芳环或6～10元芳杂环；

7、b环选自6～10元杂环或6～10元芳环，所述环系被一个或多个氢、c1～c3烷基或c1～c3烷氨基取代；

8、r1选自一个或多个氢、c1～c6烷基或5～6元芳杂环；r1nh基团所连接的手性原子构型为r、s或消旋体。

9、本发明的化合物设计了一类天然氨基酸骨架的可逆抑制剂。选择性bche抑制剂可以规避现有胆碱能毒性，抑制丁酰胆碱酯酶相比选择性乙酰胆碱酯酶的作用将更有效，尤其是针对中晚期ad。

10、优选，上述结构中：

11、a环选自6元或10元芳环或者9～10元含氮芳杂环；

12、b环选自6～10元含氮杂环或苯环，所述环系被一个或多个氢、c1～c3烷基或c1～c3烷氨基取代；

13、r1选自一个或多个氢、c1～c6烷基或者5～6元含氮或氧的芳杂环；r1nh基团所连接的手性原子构型为r、s或消旋体。

14、进一步优选，上述结构中：

15、a环选自：

16、

17、b环选自：

18、

19、r1选自：

20、

21、具体地，上述芳香氨基酸类化合物选自以下任一化合物：

22、

23、

24、上述芳香氨基酸类化合物的药学上可接受的盐为所述化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。

25、作为本发明涉及的第二方面，上述芳香氨基酸类化合物的制备方法为：

26、(1)当b环选自时，

27、化合物1经取代、还原、酰化、脱保护、取代反应得到化合物i；

28、

29、(2)当b环选自时，

30、化合物6经取代、保护、酰化、脱保护反应得到化合物i；

31、

32、其中，n、a环、r1、r2的定义如前所述；

33、将相应的酸与以上方法制备的化合物i成盐，即得上述芳香氨基酸类化合物的药学上可接受的盐。

34、作为本发明涉及的第三方面，本发明的药物组合物包含上述芳香氨基酸类化合物以及药学上可接受的载体。

35、上述芳香氨基酸类化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。

36、作为本发明涉及的第四方面，上述芳香氨基酸类化合物及其药物组合物可制备为丁酰胆碱酯酶抑制剂药物，用于治疗神经退行性疾病，具体治疗阿尔茨海默症。

37、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

38、(1)该芳香氨基酸类化合物及其药物组合物可有效地选择性抑制丁酰胆碱酯酶，ic50值最优小于50nm，同时具有优异的血脑屏障渗透性，可有效送达至病灶，此外还几乎无毒；

39、(2)该芳香氨基酸类化合物及其药物组合物具有良好的神经保护作用，并且显著改善记忆和认知功能，具有多种机制的抗阿尔兹海默症的活性；

40、(3)化合物制备方法简便、易操作。

技术特征：

1.一种芳香氨基酸类化合物，其特征在于，具有式i的结构，所述化合物包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：

2.根据权利要求1所述的芳香氨基酸类化合物，其特征在于，所述结构中：

3.根据权利要求1或2所述的芳香氨基酸类化合物，其特征在于，所述结构中：

4.根据权利要求1或2所述的芳香氨基酸类化合物，其特征在于，所述化合物选自以下任一化合物：

5.根据权利要求1或2所述的芳香氨基酸类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。

6.一种权利要求1～5任一所述的芳香氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：

7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1～5任一所述的芳香氨基酸类化合物以及药学上可接受的载体。

8.一种权利要求1～5任一所述的芳香氨基酸类化合物或者权利要求7所述的药物组合物在制备丁酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。

9.根据权利要8所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗神经退行性疾病。

10.根据权利要9所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默症。

技术总结
本发明公开了一类芳香氨基酸类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。该化合物结构如式I，其包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物。该芳香氨基酸类化合物及其药物组合物可有效地选择性抑制丁酰胆碱酯酶，最优达到纳摩尔浓度水平；同时具有优异的血脑屏障渗透性，此外还几乎无毒。其制备的药物通过神经保护作用、改善记忆和认知功能等多种功效，可有效治疗阿尔兹海默症。

技术研发人员：孙昊鹏,卢鑫,冯锋,秦楠,刘弈君,柳文媛
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15