一种抗肿瘤药物伊马替尼中间体——（2-甲基-5-硝基苯基）胍硝酸盐的制备方法与流程

一种抗肿瘤药物伊马替尼中间体
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(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐的制备方法
技术领域
1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物伊马替尼中间体——(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐的制备方法。


背景技术：

2.甲磺酸伊马替尼是由瑞士诺华制药开发的首个分子靶向治疗的抗癌药物，是慢性粒细胞白血病的一线治疗药物，而伊马胺是生产甲磺酸伊马替尼的重要中间体。伊马胺的常见制备方法图1所示。
3.伊马胺制备过程中，中间体a是由2-氨基-4-硝基甲苯与单氰胺在酸性条件下在乙醇中回流反应得到。具体操作是，先将乙醇和2-氨基-4-硝基甲苯加入到反应器中，然后再滴入硝酸，搅拌均匀后加入单氰胺，加热回流反应。在实验室小试条件下，反应平稳，过程可控。但当实验放大到公斤级以上时，在加热升温这个阶段，控制不好在升温过程中就会急剧放热，产生冲料，从而会引发生产事故等问题。即使冲料不引发事故，也会使收率及产品质量受到较大影响，对药企生产带来较大困扰，亟待解决。


技术实现要素：

4.针对上述技术问题，本发明提供一种抗肿瘤药物伊马替尼中间体(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐的制备方法。
5.发明人通过大量研究、分析和试验验证，最终发现当反应体系中加入硅胶时，反应可在室温条件下进行，这样反应就不需要加热这一过程，从而也就解决了因加热而导致的冲料问题，同时因反应温度低，避免了一些在高温回流反应条件下发生的副反应，相应的反应收率得到了提高，产物质量也得到了改善。
6.本发明提供的技术方案如下：
7.一种抗肿瘤药物伊马替尼中间体——(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐的制备方法，包括以下步骤：
8.将2-氨基-4-硝基甲苯加入无水乙醇中，然后加入硝酸和无机硅胶，搅拌均匀后加入单氰胺，反应完毕经纯化即得(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐。
9.进一步，所述无机硅胶为胶粒，粒径为300-400目。
10.进一步，所述2-氨基-4-硝基甲苯、无水乙醇和硝酸的质量比为1:2-10:1-2。
11.进一步，所述无机硅胶的质量为2-氨基-4-硝基甲苯质量的10-80％。
12.进一步，所述反应的反应温度为室温。
13.进一步，所述(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐的结构式a所示：
[0014][0015]
进一步，所述纯化的方法为：将反应液先减压浓缩，再冷却至温度《5℃，抽滤；将滤饼用乙酸乙酯搅洗，重复此操作，滤饼再1l的水搅洗，抽滤，滤饼鼓风干燥即得。
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本发明的有益效果如下：
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本发明在制备式a中间体过程中通过加入硅胶，使反应温度由回流降低到了室温，一是有效避免加热过程导致的可能冲料问题，二是减少了高温回流反应条件下发生的副反应，提高了产品收率，改善了产品质量，降低了生产成本。
附图说明
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图1为伊马胺的常见制备方法。
具体实施方式
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下面结合具体实施例对本发明进一步说明，本发明的内容完全不限于此。
[0020]
下述实施例中，硝酸为浓硝酸，无机硅胶为ar级胶粒，粒径为300-400目硅胶。
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实施例1
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将2-氨基-4-硝基甲苯75.0g及50g硅胶加入到180ml无水乙醇中，搅拌下缓慢滴加49.0g硝酸，滴加过程控制温度20～25℃。滴毕后，持续搅拌15分钟，加入72.0g单氰胺，室温下搅拌反应。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩。残留液冷却至≤5℃，抽滤。滤饼用乙酸乙酯搅洗，再用水搅洗，抽滤。滤饼干燥后得中间体a，108.3g，收率为85.4％，纯度高于98％。
[0023]
实施例2
[0024]
将2-氨基-4-硝基甲苯75.0g及7.5g硅胶加入到180ml无水乙醇中，搅拌下缓慢滴加49.0g硝酸，滴加过程控制温度20～25℃。滴毕后，持续搅拌15分钟，加入72.0g单氰胺，室温下搅拌反应。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩。残留液冷却至≤5℃，抽滤。滤饼用乙酸乙酯搅洗，再用水搅洗，抽滤。滤饼干燥后得中间体a，105.7g，收率为83.4％，纯度高于98％。
[0025]
实施例3
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将2-氨基-4-硝基甲苯75.0g及60g硅胶加入到180ml无水乙醇中，搅拌下缓慢滴加49.0g硝酸，滴加过程控制温度20～25℃。滴毕后，持续搅拌15分钟，加入72.0g单氰胺，室温下搅拌反应。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩。残留液冷却至≤5℃，抽滤。滤饼用乙酸乙酯搅洗，再用水搅洗，抽滤。滤饼干燥后得中间体a，107.4g，收率为84.7％，纯度高于98％。
[0027]
对比实施例1
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将2-氨基-4-硝基甲苯75.0g加入到180ml无水乙醇中，再缓慢滴加49.0g硝酸，滴加过程控制温度20～25℃。滴毕后，持续搅拌15分钟，加入72.0g单氰胺，加热回流反应过夜。反应结束后，减压浓缩。残留液冷却至≤5℃，抽滤。滤饼用乙酸乙酯搅洗，然后再用水搅
洗，抽滤，滤饼干燥得中间体a，77.1g，收率为61％，纯度94.3％。
[0029]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明保护的范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在发明的保护范围之内。


技术特征：
1.一种抗肿瘤药物伊马替尼中间体——(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将2-氨基-4-硝基甲苯加入无水乙醇中，然后加入硝酸和无机硅胶，搅拌均匀后加入单氰胺，反应完毕经纯化即得(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机硅胶为胶粒，粒径范围是300-400目。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-氨基-4-硝基甲苯、单氰胺和硝酸的质量比为1:2-10:1-2。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述无机硅胶的质量为2-氨基-4-硝基甲苯质量的10％-80％。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为室温。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐的结构式a所示：7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纯化的方法为：将反应液先过滤，滤饼用乙醇洗涤；将滤液减压浓缩，再冷却至温度＜5℃，抽滤；将滤饼用乙酸乙酯搅洗，再用水搅洗，抽滤，滤饼鼓风干燥即得。

技术总结
本发明公开了一种抗肿瘤药物伊马替尼中间体——(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐的制备方法，包括以下步骤：将2-氨基-4-硝基甲苯加入无水乙醇中，然后加入硝酸和无机硅胶，搅拌均匀后加入单氰胺，反应完毕经纯化即得中间体A，(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐。本发明在制备式A中间体过程中通过加入硅胶，使反应温度由回流降低到了室温，一是有效避免加热过程可能冲料而导致事故发生，二是减少了高温回流反应条件下发生的副反应，提高了产品收率，改善了产品质量，降低了生产成本。降低了生产成本。降低了生产成本。


技术研发人员：李永 骆剑萍 潘领庆 翟海伟 郜新利 杨剑飞 刘志兴 向若忍 蔡庆盛 曾县明 马财富 李守明
受保护的技术使用者：福建南方制药股份有限公司
技术研发日：2022.03.10
技术公布日：2022/7/26