杂双环衍生物的制备方法与流程

[]本发明涉及药物制备，具体涉及杂双环衍生物的制备方法，涉及到卡隆酸酐、氮杂双环衍生物的制备方法。

背景技术：

0、[背景技术]

1、辉瑞研发用于治疗新冠的特效药paxlovid，包括奈玛特韦和利托那韦，其中奈玛特韦的结构式如下：

2、

3、根据辉瑞专利wo2021250648公开的中间体的制备方法，显示c90是一种重要的中间体。

4、

5、制备这种中间体的化合物6,6，-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷在专利wo2007075790、wo2009073380、wo2008082508公开了以下的制备方法：

6、

7、专利wo2012049688也公开了使用卡隆酸酐进行制备的方法，对还原条件进行了改进，使用硼氢化物和酸的还原体系。

8、以上的文献都是使用卡隆酸酐进行制备，现在面临的是卡隆酸酐制备存在废水大，产量低的难题，而且从卡隆酸酐到6,6，-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷也存在步骤繁琐的问题。为了解决从卡隆酸酐入手路线繁琐、成本高的难题，专利cn113999160、cn114163375a、cn114031542a、cn114105859a、cn114085181a公开了解决办法，但是规避不开原料不易的，路线长，不适合放大生产的缺陷。

技术实现思路

0、[
技术实现要素：
]

1、为了解决上述问题，本发明公开了一种杂双环衍生物的制备方法，这种方法使用易得的2-重氮丙烷作为起始原料，加成反应后得到杂双环衍生物，原料易得、路线短、成本低的制备方法。而且条件容易放大，适合工业化生产。

2、本发明的第一个技术方案公开的是：

3、2-重氮丙烷与式i化合物加成反应，制备得到式ii化合物

4、

5、r为o、nh、带有保护基的o、带有保护基的n；

6、r1、r2同时或单独为h或o。

7、本发明的第二个技术方案公开的是：

8、二甲基-杂双环-己烷的制备方法，式ii化合物在光催化条件下反应得到式iii化合物，

9、

10、r为o、nh、带有保护基的o、带有保护基的n；

11、r1、r2同时或单独为h或o。

12、本发明的第三个技术方案公开的是：

13、二甲基-杂双环-己烷的制备方法，

14、

15、r为o、nh、带有取代基的o、带有取代基的n；

16、r1、r2同时或单独为h或o；

17、(1)2-重氮丙烷与式i化合物加成反应，制备得到式ii化合物；

18、(2)式ii化合物在光催化条件下反应得到式iii化合物。

19、本发明第四个技术方案公开的是：

20、卡隆酸酐的制备方法，

21、

22、(1)2-重氮丙烷与马来酸酐加成反应，得到式iia化合物；

23、(2)式iia化合物在光催化条件下反应得到卡隆酸酐。

24、本发明第5个技术方案公开的是：

25、6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷的制备方法，

26、

27、(1)2-重氮丙烷与马来酸酰胺加成反应，得到式iib化合物；

28、(2)式iib化合物在光催化条件下反应得到式iv酰亚胺化合物；

29、(3)式iv酰亚胺化合物经还原得到6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷。

30、本发明还公开了2-重氮丙烷的制备方法，水合肼和丙酮反应制备得到2-重氮丙烷

31、

32、本发明还公开以下化合物：

33、

34、r为o、nh、带有保护基的o、带有保护基的n；

35、r1、r2同时或单独为h或o。

36、具体化合物

37、

38、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

39、1、原料易得，反应步骤短，成本低。

40、2、使用光催化反应进行，提高了产品纯度。

41、3、本路线反应条件温和，易于放大生产，便于工业化。

技术特征：

1.杂双环制备方法，其特征在于：2-重氮丙烷与式i化合物加成反应，制备得到式ii化合物

2.二甲基-杂双环-己烷的制备方法，其特征在于：式ii化合物在光催化条件下反应得到式iii化合物，

3.二甲基-杂双环-己烷的制备方法，其特征在于：

4.卡隆酸酐的制备方法，其特征在于：

5.6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于：

6.根据权利要求5所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的反应条件包括2-重氮丙烷、马来酸酰胺在氧化剂条件下反应。

7.根据权利要求6所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于：所述氧化剂包括：亚碘酰苯、二氧化锰。

8.根据权利要求7所述6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于：所述氧化剂与马来酸酰胺的摩尔比为：1:1～2。

9.根据权利要求5所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)所述光催化的光源波长范围为10-400nm。

10.根据权利要求9所述6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于：所述的反应包括使用连续反应装置。

11.根据权利要求10所述6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于：式iiib化合物溶解在有机溶液中，经泵加入到连续反应装置，连续反应装置中温度为25-30℃。

12.化合物，

13.根据权利要求12所述的化合物，具体化合物

技术总结
本发明公开杂双环制备方法，2‑重氮丙烷与式I化合物加成反应，制备得到式II化合物，R为O、NH、带有保护基的O、带有保护基的N；R1、R2同时或单独为H或O。这种方法使用易得的2‑重氮丙烷作为起始原料，加成反应后得到杂双环衍生物，原料易得、路线短、成本低的制备方法。而且条件容易放大，适合工业化生产。

技术研发人员：于涛,郭伟,荣艺,张佳伟,张基胜,郭炬声,陈博
受保护的技术使用者：重庆博腾制药科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15