本发明属于药物中间体合成，具体涉及一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法。
背景技术：
1、芴类衍生物被广泛应用于材料科学、有机化学、药物化学等各个领域，其中2,7-二氯芴作为抗疟疾药物本芴醇的重要中间体而被业界关注。治疗疟疾病的主要药物有两类，但目前研发出的用于控制临床发作的药物奎宁、氯喹和青蒿素均已出现耐药性。为了解决耐药性问题，世界卫生组织主张联合用药，目前蒿甲醚-本芴醇复方制剂是治疗疟疾的首选药物。这种复方药物目前已经纳入世卫组织抗疟药物的基本目录，复方比例为蒿甲醚：本芴醇=1:6，而2,7-二氯芴是抗疟药物本芴醇的中药中间体。
2、目前2,7-二氯芴的合成方法主要有：
3、1）1992年，军事医学科学院微生物学流行病学研究所尝试了用n-氯代丁二酰亚胺（ncs）作为氯化剂的合成方法（王俭,钟景星，军事医学科学院院刊,1992, (4):302-303.）该方法避免了加热回流，节省了资源，但反应时间过长，且原料价格昂贵，成本太高。
4、
5、2）1992年，军事医学科学院微生物学流行病学研究所还尝试了用二氯胺t作为氯化试剂的合成方法，在浓h2so4催化下，通过亲电取代反应得到2,7-二氯芴，收率仅有33%，这种方法产率过低，且有一步辅助反应，周期过长，最重要的是二氯胺t对环境有污染，三废不好处理（王俭,钟景星，军事医学科学院院刊,1992, (4):302-303.）。
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7、3）中国专利cn103193588a公开了一种以cl2作为氯化剂，大规模生产2,7-二氯芴的主要方法，该反应是芳香环典型的亲电取代类氯代反应，氯气作为氯化剂存在气体剂量不方便，副产物多，残留卤素量大，对环保设备的要求高，工艺绿色环保控制难度大，三废处理麻烦等实际问题。
8、
9、 4）中国专利cn102786399a公开了以二氯海因作为氯化剂，在酸性条件下发生反应得到2,7-二氯芴，收率为54%，这种方法采用新型氯化剂二氯海因，选择性较好，收率可观，克服了传统以氯气做氯化剂选择性差，氯化效率低的缺点，但需要一步辅助反应，反应时间过长。
10、
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种以芴类化合物为起始原料制备2,7-二氯芴衍生物的方法，该方法具有工艺简单、操作简便、成本低廉、绿色环保、收率好等特点。
2、为达到上述目的，提出以下技术方案：
3、一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，以式（ⅱ）所示的芴类化合物为原料，在催化剂作用下，于一定温度下，在有机溶剂中与氯代剂三氯异氰脲酸进行反应，所得反应液分离纯化得到式（ⅰ）所示的2,7-二氯芴衍生物，
4、
5、式中，取代基r取代或不取代，取代时，取代基r为ch3-、c2h5-、bn-、c6h5-、ch3o-、c2h5o-或c6h5o-。
6、进一步地，所述的催化剂为lewis酸或质子酸，其中质子酸为浓盐酸、浓硫酸、h3po4或磺酸，lewis酸为无水氯化铝、四氯化锡、六水氯化铝或九水硝酸铁，优选为浓盐酸、浓硫酸、无水氯化铝或四氯化锡。
7、进一步地，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙醇或二氯甲烷。
8、进一步地，式（ⅱ）所示的芴类化合物、三氯异氰脲酸和催化剂的用量按物质的量比为芴类化合物：三氯异氰脲酸：催化剂为1.0:0.7~2.5:0.01~0.5。
9、进一步地，反应时间为3~6 h。
10、进一步地，反应过程控制温度为-10~60℃。
11、进一步地，有机溶剂的体积用量与式（ⅱ）所示的芴类化合物的质量用量比为3~6:1，体积单位为ml，质量单位为g。
12、进一步地，分离纯化具体过程如下：反应结束后过滤，沉淀用乙醇洗涤后，用乙酸乙酯溶解，过滤掉不溶物，旋干回收乙酸乙酯，烘干得到如式（ⅰ）所示的2,7-二氯芴衍生物。
13、本发明的有益效果在于：
14、1）本发明的制备方法操作简便，原料三氯异氰脲酸廉价易得，在温和的条件下就能进行反应，收率较高，适合工业化生产；
15、2）本发明的制备方法对环境友好，避免了以cl2作为氯化剂时对环保设备的高要求，仅需催化量的酸体系即可进行。
1.一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于以式（ⅱ）所示的芴类化合物为原料，在催化剂作用下，于一定温度下，在有机溶剂中与氯代剂三氯异氰脲酸进行反应，所得反应液分离纯化得到式（ⅰ）所示的2,7-二氯芴衍生物，
2.根据权利要求1所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于所述的催化剂为lewis酸或质子酸，其中质子酸为浓盐酸、浓硫酸、h3po4或磺酸，lewis酸为无水氯化铝、四氯化锡、六水氯化铝或九水硝酸铁，优选为浓盐酸、浓硫酸、无水氯化铝或四氯化锡。
3.根据权利要求1所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙醇或二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于式（ⅱ）所示的芴类化合物、三氯异氰脲酸和催化剂的用量按物质的量比为芴类化合物：三氯异氰脲酸：催化剂为1.0:0.7~2.5:0.01~0.5。
5.根据权利要求1所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于反应时间为3~6 h。
6.根据权利要求1-5任一所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于反应过程控制温度为-10~60℃。
7.根据权利要求1或3所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于有机溶剂的体积用量与式（ⅱ）所示的芴类化合物的质量用量比为3~6：1，体积单位为ml，质量单位为g。
8.根据权利要求1所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于分离纯化具体过程如下：反应结束后过滤，沉淀用乙醇洗涤后，用乙酸乙酯溶解，过滤掉不溶物，旋干回收乙酸乙酯，烘干得到如式（ⅰ）所示的2,7-二氯芴衍生物。