一种高效合成吡非尼酮的方法与流程

本发明属于抗纤维化药物合成，具体涉及一种吡非尼酮的合成方法。

背景技术：

1、吡啶酮类化合物是一类有效的抗纤维化化合物，吡非尼酮是其中的代表性化合物，能调节多种细胞因子，改变胶原表达合成和累积，具有广谱抗肺、心、肝、肾纤维化作用，并对于治疗特发性肺纤维化有显著疗效。吡非尼酮，化学名称为5-甲基-1-苯基-2-(1h)吡啶酮，英文名为pirfenidone，国内商品名为艾思瑞，是由美国marnac公司开发的具有抗纤维化作用的化合物，结构式如下：

2、

3、吡非尼酮于2008年2月获得欧盟药品管理局授权允许上市，并于2014年10月15日获美国食品药品监督管理局(fda)批准用于治疗特发性肺纤维化。

4、世界专利wo2012122165、wo2010141600和wo2008147170采用5-甲基-2(1h)-吡啶酮和碘苯，于碳酸钾和催化剂作用下，高温反应制备吡非尼酮，收率为56-85％，此路线制备工艺繁琐，原料难以获得，价格高，不利于产品成本降低；另外反应时间长，收率及产品纯度低；同时碘苯毒性大，难以工业化。wo2003014087使用溴苯代替以上专利方法的碘苯，产品收率为67％同样存在前述的技术问题。

5、中国专利cn105330598 b以2-戊烯腈为原料，在酸催化剂作用下，与原甲酸三酯反应生成2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯，再与苯胺缩合，然后水解得到吡非尼酮。此路线工艺流程短，产品收率高，但反应原料2-戊烯腈昂贵且不易得，难以工业化。

6、中国专利cn1218942c、cn102558040a、cn107663168a等以2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料，重氮化水解后，得到2-羟基-5-甲基吡啶，然后在无水碳酸钾和活性铜存在下，与卤代苯加热反应，生成目标化合物吡非尼酮粗品。不足是第一步反应后所得产物不易纯化，需要强酸性介质，比较危险，对设备要求较高，第二步中卤代苯反应活性低，总反应收率低。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提供一种高效制备吡非尼酮的方法，其制备方法简单，原料易得，反应收率高、产品质量好，适合工业化生产。

2、本发明的具体技术方案如下：

3、1)5-甲基-2(1h)吡啶酮的合成：将2-氨基-5-甲基吡啶的水溶液、亚硝酸盐溶液和酸溶液分别输入到连续流反应器中预冷模块，混合后流经低温反应模块进行重氮化反应，再流经高温水解模块进行水解反应生成5-甲基-2(1h)吡啶酮，再将碱性溶液输入连续流反应器的低温中和模块将其淬灭，后经减压浓缩、第一溶剂提料后析晶得到5-甲基-2(1h)吡啶酮；

4、2)吡非尼酮的合成：将5-甲基-2(1h)吡啶酮、氯苯、催化剂、配体、无机碱投入到高压反应釜中，加热升温，密封反应至结束，经抽滤，减压浓缩析晶得吡非尼酮粗品；在吡非尼酮粗品中加入第二溶剂，加热溶解，冷却至-5～5℃析晶1～1.5h，抽滤干燥，即得吡非尼酮纯品。

5、优选地，连续流反应器至少包含预冷模块、低温反应模块、高温水解模块、低温中和模块。

6、优选地，所述步骤1)中的2-氨基-5-甲基吡啶的水溶液浓度为20～50wt％。

7、优选地，所述步骤1)中的亚硝酸盐溶液浓度为20～40wt％。

8、优选地，所述步骤1)中的酸溶液浓度为40～60wt％。

9、优选地，所述步骤1)中的亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾中的一种或者多种；优选为亚硝酸钠。

10、优选地，所述步骤1)中的酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、过氯酸、氟硼酸中的一种或多种；优选为硫酸。

11、优选地，所述步骤1)中的碱性溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸钠中的一种或者多种。

12、优选地，所述步骤1)中的第一溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或者多种。

13、优选地，所述步骤1)中的预冷模块温度为10℃。

14、优选地，所述步骤1)中的低温重氮化反应停留时间为1～5min，温度为5～20℃。

15、优选地，所述步骤1)中的高温水解反应停留时间为1～5min，反应温度为50～80℃。

16、优选地，所述步骤1)中的低温中和淬灭温度为20℃。

17、优选地，所述步骤1)中的2-氨基-5-甲基吡啶与亚硝酸盐摩尔比为1：1.5～2；优选为1：1.5。

18、优选地，所述步骤1)中的2-氨基-5-甲基吡啶与酸摩尔比为1：1.2～2；优选为1：1.5。

19、优选地，所述步骤2)中的催化剂选自氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、铜粉、氧化亚铜中的一种或多种；优选为氯化亚铜。

20、优选地，所述步骤2)中的配体选自1,10-啡罗啉、8-羟基喹啉、水合茚三酮、n,n-取代甘氨酸、n,n’-二甲基乙二胺中的一种或多种；优选为n,n’-二甲基乙二胺。

21、优选地，所述步骤2)中的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、硫酸钠、磷酸钠中的一种或者多种；优选为碳酸钾。

22、优选地，所述步骤2)中的5-甲基-2(1h)吡啶酮与氯苯的摩尔比为1：5～10；优选为1：6。

23、优选地，所述步骤2)中的5-甲基-2(1h)吡啶酮与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.2；优选为1：0.1。

24、优选地，所述步骤2)中的5-甲基-2(1h)吡啶酮与配体的摩尔比为1：0.05～0.2；优选为1：0.1。

25、优选地，所述步骤2)中的5-甲基-2(1h)吡啶酮与无机碱的摩尔比是1：1.2～2；优选为1：1.5。

26、优选地，所述步骤2)中的密封反应温度为250～300℃。

27、优选地，所述步骤3)中的第二溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸丁酯、二氯甲烷、甲苯、水中的一种或多种。

28、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

29、在连续流反应器中合成5-甲基-2(1h)吡啶酮时可实现重氮化反应、水解反应、碱中和反应的连续化，极大的提高了效率；且在整个操作过程中均在密闭的反应器内进行，没有投料滴加等过程，保证了有毒有害气体不会溢出，不会对操作人员的健康造成损害。

30、使用高压反应釜合成吡非尼酮时，密闭操作，在高压条件下有效避免了杂质的生成，提高了反应的收率；使用廉价的氯苯替代昂贵的碘苯，极大的降低了成本。反应时间仅为2h，极大的提高了反应的效率。

技术特征：

1.一种合成吡非尼酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述合成吡非尼酮的方法，其特征在于，所述步骤1)中的连续流反应器至少包含预冷模块、低温反应模块、高温水解模块、低温中和模块。

3.根据权利要求1所述合成吡非尼酮的方法，其特征在于，所述步骤1)中的2-氨基-5-甲基吡啶的水溶液浓度为20～50wt％；亚硝酸盐溶液浓度为20～40wt％；酸溶液浓度为40～60wt％。

4.根据权利要求1所述合成吡非尼酮的方法，其特征在于，所述步骤1)中的预冷模块温度为10℃。

5.根据权利要求1所述合成吡非尼酮的方法，其特征在于，所述步骤1)中的低温重氮化反应停留时间为1～5min，温度为5～20℃。

6.根据权利要求1所述合成吡非尼酮的方法，其特征在于，所述步骤1)中的高温水解反应停留时间为1～5min，反应温度为50～80℃。

7.根据权利要求1所述合成吡非尼酮的方法，其特征在于，所述步骤1)中的低温中和淬灭温度为20℃。

8.根据权利要求1所述合成吡非尼酮的方法，其特征在于，所述步骤1)中的2-氨基-5-甲基吡啶与亚硝酸盐摩尔比为1:1.5～2；2-氨基-5-甲基吡啶与酸的摩尔比为1:1.2～2。

9.根据权利要求1所述合成吡非尼酮的方法，其特征在于，所述步骤2)中的5-甲基-2(1h)吡啶酮与氯苯的摩尔比为1:5～10；5-甲基-2(1h)吡啶酮与催化剂的摩尔比为1:0.05～0.2；5-甲基-2(1h)吡啶酮与配体的摩尔比为1:0.05～0.2；5-甲基-2(1h)吡啶酮与无机碱的摩尔比为1:1.2～2。

10.根据权利要求1所述合成吡非尼酮的方法，其特征在于，所述步骤2)中的密封反应温度为250～300℃。

技术总结
本发明涉及一种利用新设备高效低成本的合成高纯度吡非尼酮方法。具体步骤如下：1)将2‑氨基‑5‑甲基吡啶的水溶液、亚硝酸盐溶液和酸溶液分别输入到连续流反应器中经预冷后流经低温区进行重氮化反应，再流经高温区进行水解反应生成5‑甲基‑2(1H)吡啶酮，再将氢氧化钠水溶液泵入连续流反应器的低温中和模块将其淬灭，后经减压浓缩、乙醇提料后析晶得到5‑甲基‑2(1H)吡啶酮；2)将5‑甲基‑2(1H)吡啶酮、氯苯、催化剂、无水碳酸钾投入到高压反应釜中，加热升温密封反应，经抽滤，减压浓缩析晶得吡非尼酮粗品，在粗品中加入溶剂，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。

技术研发人员：张贵民,聂建兵,刘忠
受保护的技术使用者：山东新时代药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16