1.本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的制备方法。
背景技术：
2.3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸合成不易，目前没有成熟的工艺路线进行报道，价格昂贵。
3.本专利为合成该化合物以及工艺优化提供一条全新的可靠的方法，以减少操作步骤。
技术实现要素：
4.本发明的目的在于提供一种3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
5.本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：（1）制备梨醇酯：将异戊烯醇、dmap与溶剂甲苯加入反应釜中，加热到60～70℃，滴加醋酸酐对异戊烯醇的羟基进行保护得到梨醇酯，其中醋酸酐与异戊烯醇的摩尔比为1～1.5：1；（2）制备重氮乙酸乙酯：将甘氨酸乙酯盐酸盐、硼砂和亚硝酸钠溶于水中，加入甲苯，降温到0～10℃，滴加磷酸进行重氮化反应得到重氮乙酸乙酯：，反应完后分液，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤后，干燥备用，其中亚硝酸钠与甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1～1.5：1；（3）制备三元环关键中间体：梨醇酯和铜类催化剂在加热状态下，滴加重氮乙酸乙酯，对梨醇酯的双键进行加成反应，其中梨醇酯与重氮乙酸乙酯的摩尔比为2～5：1，铜类催化剂与重氮乙酸乙酯的摩尔比为0.01～0.1：1，得到三元环关键中间体；（4）制备3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸：将上述三元环中间体在强碱性条件下脱去保护，水解得到3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸。制备3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的反应式为：。
6.进一步，所述步骤（1）具体为：向反应瓶中加入140.00 g异戊烯醇和1.99 g的dmap，然后加入280 ml甲苯，加热到70～75℃，开始滴加182.53 g醋酸酐，滴加完成后保持在90～100℃反应0.5h，监测反应完全后，向反应体系中滴加饱和碳酸钾溶液，直到不放出气体为止，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥后得到梨醇酯的甲苯溶
液备用。
7.进一步，所述的步骤（2）具体为：向反应瓶中加入240ml水和12 g硼砂，室温搅拌溶清，加入62.1g亚硝酸钠和120 g甘氨酸乙酯盐酸盐，室温搅拌溶清，加入240ml 甲苯，降温到0～5℃，控制反应温度在0～20℃之内滴加12 g磷酸，滴加完毕后保温反应0.5h，静置分液，有机相依次用水，碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥后得到重氮乙酸乙酯的甲苯溶液备用。
8.进一步，所述的步骤（3）具体为：氮气保护下，将约500ml梨醇酯的甲苯溶液加入反应瓶中，搅拌下加入1.9g乙酰丙酮铜，加热至100～110℃回流分水，将约200ml重氮乙酸乙酯的甲苯溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应0.5h，降温至20～30℃，通过硅藻土过滤，滤液通过蒸馏回收甲苯和未反应完的梨醇酯，最后将产品蒸出得到三元环关键中间体。
9.进一步，所述的步骤（4）具体为：将50 g上一步得到的三元环关键中间体溶于200ml甲醇中，加入20%的氢氧化钠溶液，加热到50℃搅拌2h，反应完全后将甲醇浓缩干，用甲基叔丁基醚萃取洗涤，将水相用盐酸调节ph到2～3，再用二氯甲烷萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到31g的3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸。
10.其中，所述步骤（3）中的铜类催化剂选自金属铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酰铜、乙酰丙酮铜以及氯化铜中的一种或多种。
11.本发明具有以下优点：1，条件温和，生产安全性高，易于工业化生产；2，无金属残渣和其他对环境有污染的废液、废渣、废气产生；3，原辅料均价廉易得，中间体可回收利用，能够有效降低成本。
具体实施方式
12.下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于此。
13.实施例1梨醇酯的制备。
14.向反应瓶中加入异戊烯醇（140.00 g，1.00 eq.）和dmap(1.99 g，0.01 eq)，加入280 ml 甲苯，加热到60～70℃，开始滴加ac2o (182.53 g, 1.10 eq)，滴加完成后，保持在90～100℃反应0.5h。监测反应完全后，向反应体系中滴加饱和碳酸钾溶液，直到不放出气体为止，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥后得到梨醇酯的甲苯溶液备用。
15.重氮乙酸乙酯的制备。
16.向反应瓶中加入240ml水和硼砂（12 g,0.1eq），室温搅拌溶清，加入亚硝酸钠（62.1g,1.05eq）和甘氨酸乙酯盐酸盐（120 g,1.00eq），室温搅拌溶清。加入240ml 甲苯，降温到0～5℃，滴加磷酸（12 g,0.1eq），控制反应温度在0～20℃之内。滴加完毕后，保温反应0.5h。静置分液。有机相依次用水，碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥后得到重氮乙酸乙酯的甲苯溶液备用。
17.三元环关键中间体的制备。
18.氮气保护下，将梨醇酯的甲苯溶液（约500ml,2eq）加入反应瓶中，搅拌下加入乙酰
丙酮铜（1.9g，0.01eq），加热至100～110℃，回流分水。在此温度下，将重氮乙酸乙酯的甲苯溶液（约200ml,1eq）滴加到反应体系中，滴加过程中剧烈放气，需要特别注意。滴加完毕后，继续反应0.5h。降温至20～30℃，通过硅藻土过滤，滤液通过蒸馏回收甲苯和未反应完的梨醇酯，最后将产品蒸出得到三元环关键中间体。
19.3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的制备。
20.将上一步得到的三元环关键中间体（50 g，1eq）溶于200ml甲醇中，加入20%的氢氧化钠溶液，加热到50℃搅拌2h。反应完全后，将甲醇浓缩干，用甲基叔丁基醚（100ml*2）萃取洗涤，将水相用盐酸调节ph到2～3，再用二氯甲烷（100ml*2）萃取,将有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸（31g，92% yeild）。
21.实施例2与实施例1的不同之处在于，三元环关键中间体的制备中，铜类催化剂选用金属铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酰铜以及氯化铜中的一种或多种。
22.以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
技术特征：
1.一种3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）将异戊烯醇、dmap与甲苯加入反应釜中，加热到60～70℃，滴加醋酸酐得到梨醇酯，其中醋酸酐与异戊烯醇的摩尔比为1～1.5：1；（2）将甘氨酸乙酯盐酸盐、硼砂和亚硝酸钠溶于水中，加入甲苯，降温到0～10℃，滴加磷酸进行重氮化反应得到重氮乙酸乙酯，反应完后分液，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤后，干燥备用，其中亚硝酸钠与甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1～1.5：1；（3）梨醇酯和铜类催化剂在加热状态下，滴加重氮乙酸乙酯，其中梨醇酯与重氮乙酸乙酯的摩尔比为2～5：1，铜类催化剂与重氮乙酸乙酯的摩尔比为0.01～0.1：1，反应得到三元环关键中间体；（4）将上述三元环中间体在强碱性条件下脱去保护得到3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸。2.根据权利要求1所述的一种3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）具体为：向反应瓶中加入140.00 g异戊烯醇和1.99 g的dmap，然后加入280 ml甲苯，加热到60～70℃，开始滴加182.53 g醋酸酐，滴加完成后保持在90～100℃反应0.5h，反应完全后，向反应体系中滴加饱和碳酸钾溶液，直到不放出气体为止，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥后得到梨醇酯的甲苯溶液。3.根据权利要求2所述的一种3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）具体为：向反应瓶中加入240ml水和12 g硼砂，室温搅拌，加入62.1g亚硝酸钠和120 g甘氨酸乙酯盐酸盐，室温搅拌，加入240ml 甲苯，降温到0～5℃，控制反应温度在0～20℃之内滴加12 g磷酸，滴加完毕后保温反应0.5h，静置分液，有机相依次用水，碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥后得到重氮乙酸乙酯的甲苯溶液。4.根据权利要求3所述的一种3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）具体为：氮气保护下，将500ml梨醇酯的甲苯溶液加入反应瓶中，搅拌下加入1.9g乙酰丙酮铜，加热至100～110℃回流分水，将200ml重氮乙酸乙酯的甲苯溶液滴加到反应体系中，继续反应0.5h，降温至20～30℃，通过硅藻土过滤，蒸出得到三元环关键中间体。5.根据权利要求4所述的一种3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤（4）具体为：将50 g三元环关键中间体溶于200ml甲醇中，加入20%的氢氧化钠溶液，加热到50℃搅拌2h，反应完全后将甲醇浓缩干，用甲基叔丁基醚萃取洗涤，将水相用盐酸调节ph到2～3，再用二氯甲烷萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到31g的3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸。6.根据权利要求5所述的一种3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中的铜类催化剂为金属铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酰铜、乙酰丙酮铜以及氯化铜中的一种或多种。
技术总结
本发明公开了一种3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：以异戊烯醇为原料，用醋酸酐对原料的羟基进行保护得到梨醇酯，以甘氨酸乙酯盐酸盐为原料，在酸性条件下，用亚硝酸钠对原料进行重氮化反应得到重氮乙酸乙酯，梨醇酯和铜类催化剂在加热状态下，滴加重氮乙酸乙酯，对梨醇酯的双键进行加成反应，得到三元环关键中间体，将上述三元环中间体在强碱性条件下脱去保护得到3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸；本发明具有条件温和，生产安全性高，易于工业化生产；无金属残渣和其他对环境有污染的废液、废气产生等优点。等优点。
技术研发人员：柴金柱 李堃 张佳
受保护的技术使用者：汉瑞药业（荆门）有限公司
技术研发日：2022.05.28
技术公布日：2022/9/9