技术特征：
1.一种具有式
ⅰ‑
a或式
ⅰ‑
b结构的化合物或其药学上可接受的盐：b结构的化合物或其药学上可接受的盐：；式中，r1和r2相同或不同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、不取代的c
1-4
烷基、取代的c
1-4
烷基、不取代的c
1-4
烷氧基、取代的c
1-4
烷氧基、不取代的c
1-4
烷硫基、取代的c
1-4
烷硫基、不取代的c
1-4
烷胺基或取代的c
1-4
烷胺基；m代表碳、氮、氧或硫；q1、q2和q3相同或不同，且各自独立地代表碳或氮；w1代表碳或氮；当w1代表氮时，r4不存在，当w1代表碳时，r4代表氢、不取代的c
1-4
烷基、氟、氯、溴或碘；r3代表氢、氟、氯、溴、碘、醛基、羧基、羟基、氨基、巯基、不取代的c
1-4
烷基、取代的c
1-4
烷基、、、或，其中，r5代表不取代的c
1-4
烷基、取代的c
1-4
烷基、取代的c
3-7
环烷基、不取代的c
3-7
环烷基、取代的c
3-7
杂环基、不取代的c
3-7
杂环基、取代的苯基、不取代的苯基、取代的五元杂芳基、不取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基或不取代的六元杂芳基，r7代表不取代的c
1-4
烷基、取代的c
1-4
烷基、取代的c
3-7
环烷基、不取代的c
3-7
环烷基、取代的c
3-7
杂环基或不取代的c
3-7
杂环基，r8代表不取代的c
1-4
烷基、取代的c
1-4
烷基、取代的c
3-7
环烷基、不取代的c
3-7
环烷基、取代的c
3-7
杂环基或不取代的c
3-7
杂环基；r6代表不取代的c
1-4
烷基、取代的c
1-4
烷基、取代的c
3-7
环烷基、不取代的c
3-7
环烷基、取代的c
3-7
杂环基、不取代的c
3-7
杂环基、取代的苯基、不取代的苯基、取代的五元杂芳基、不取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基或不取代的六元杂芳基；l代表，式中，y代表ch2、sih2、nh、ph、o、s、取代的ch2、取代的sih2、取代的nh或取代的ph，a1和a2分别独立地代表不取代的c
1-5
烷基、取代的c
1-5
烷基、不取代的c
1-5
烷氧基、取代的c
1-5
烷氧基、不取代的c
1-5
烷硫基、取代的c
1-5
烷硫基、不取代的c
1-5
烷胺
基、取代的c
1-5
烷胺基、苯基、五元杂芳基、六元杂芳基、c
3-7
环烷基、c
3-7
杂环基、、、、、、、或；d代表、、或，式中，z代表氢、ch2、sih2、nh、ph、o、s、、取代的ch2、取代的sih2、取代的nh或取代的ph，r9、r
10
、r
11
和r
12
分别独立地代表氢、不取代的c
1-4
烷基、取代的c
1-4
烷基、不取代的c
1-4
烷氧基、取代的c
1-4
烷氧基、不取代的c
1-4
烷硫基、取代的c
1-4
烷硫基、不取代的c
1-4
烷胺基或取代的c
1-4
烷胺基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述r1代表取代的c
1-4
烷基、取代的c
1-4
烷氧基、取代的c
1-4
烷硫基或取代的c
1-4
烷胺基时，取代基为羟基、甲基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、卤素、乙基中的一个或多个；当所述r2代表所述取代的c
1-4
烷基、取代的c
1-4
烷氧基、取代的c
1-4
烷硫基或取代的c
1-4
烷胺基时，取代基为羟基、甲基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、卤素、乙基中的一个或多个；当所述r3代表取代的c
1-4
烷基时，取代基为羟基、甲基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、卤素、乙基中的一个或多个；当所述r5代表取代的c
1-4
烷基、取代的c
3-7
环烷基、取代的c
3-7
杂环基、取代的苯基、取代的五元杂芳基或取代的六元杂芳基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、、、二甲基氨
基、二乙基氨基、、中的一个或多个；当所述r7代表取代的c
1-4
烷基、取代的c
3-7
环烷基或取代的c
3-7
杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、、、中的一个或多个；当所述r8代表取代的c
1-4
烷基、取代的c
3-7
环烷基或取代的c
3-7
杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当所述r6代表取代的c
1-4
烷基、取代的c
3-7
环烷基、取代的c
3-7
杂环基、取代的苯基、取代的五元杂芳基或取代的六元杂芳基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当y代表取代的ch2、取代的sih2、取代的nh或取代的ph时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当a1代表取代的c
1-5
烷基、取代的c
1-5
烷氧基、取代的c
1-5
烷硫基或取代的c
1-5
烷胺基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当a2代表取代的c
1-5
烷基、取代的c
1-5
烷氧基、取代的c
1-5
烷硫基或取代的c
1-5
烷胺基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当z代表取代的ch2、取代的sih2、取代的nh或取代的ph时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当r9、r
10
、r
11
和r
12
分别独立地代表取代的c
1-4
烷基、取代的c
1-4
烷氧基、取代的c
1-4
烷硫基或取代的c
1-4
烷胺基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述r5选自下述结构之一：
。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述r7选自下述结构之一：；所述r8选自下述结构之一：；所述r6选自下述结构之一：。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述l选自下述
结构之一：；所述d选自下述结构之一：。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述具有式
ⅰ‑
a或式
ⅰ‑
b结构的化合物选自下述的化合物：
。7.一种如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：s1、化合物ii与联硼酸频那醇酯在第一催化剂作用下于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体ⅲ；s2、所述中间体ⅲ与化合物ⅳ在第二催化剂作用下于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到中间体
ⅴ
；s3、当所述化合物或其药学上可接受的盐具有式
ⅰ‑
a结构时：中间体
ⅴ
和具有式ⅵ结构的化合物于第三碱存在的第三反应溶剂中进行反应，得到具有式ⅶ结构的中间体；当所述化合物或其药学上可接受的盐具有式
ⅰ‑
b结构时：
中间体
ⅴ
和具有式
ⅷ
结构的化合物于第四碱存在的第四反应溶剂中进行反应，得到具有式
ⅸ
结构的中间体；s4、所述具有式ⅶ结构的中间体参与反应，得到具有式
ⅰ‑
a结构的化合物或其药学上可接受的盐，或，所述具有式
ⅸ
结构的中间体参与反应，得到具有式
ⅰ‑
b结构的化合物或其药学上可接受的盐；式中，r1、r2、m、q1、q2、q3、w1、r3和r4的定义同权利要求1-6任一项对r1、r2、m、q1、q2、q3、w1、r3和r4的定义。8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。9.一种靶向泛素化降解trk的制剂，其包含治疗有效量的选自如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。10.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
技术总结
本发明属于药物领域，具体涉及靶向泛素化降解TRK的化合物及其制备方法、组合物和用途，所述化合物具有式
技术研发人员：蒋兴凯 王岩 范伏田 汪小涧 潘显道 毕续海 马明阳 苏小庭 戴信敏
受保护的技术使用者：北京鑫开元医药科技有限公司
技术研发日：2022.07.06
技术公布日：2022/8/5