一种阿哌沙班的合成方法与流程

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种阿哌沙班及其中间体的合成方法。

背景技术：

1、阿哌沙班是一种直接的、选择性的、xa因子抑制剂。其化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1h吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，具有式i的结构：

2、

3、阿哌沙班作为一种高选择性的直接xa因子抑制剂，临床上主要治疗深静脉血栓、肺血栓以及可用于降低非瓣膜性房颤发生脑卒中和全身性栓塞的风险，并且是房颤以及治疗癌症相关的静脉血栓栓塞的首选药物。2011年5月20日在欧盟获批上市，2018年超越同靶点首个药物利伐沙班，2020年其销售额夺得小分子化药桂冠。

4、专利cn 101967145b中报道了一条合成i的路线，如下所示：

5、

6、该路线多次使用nah，对操作条件要求高，有潜在的安全危险；多次使用了5-氯戊酰氯，由于酰氯反应活性高，反应杂质多，因此会造成合成化合物4时产生的二吗啉取代的副产物多。整体路线收率低，纯化难度大，不适合产业化。

7、专利cn 103896940b中报道了一条合成i的路线，如下所示：

8、

9、该路线中使用的3-氯丙酸乙酯和3-二氮杂-2-氧代丙酸乙酯不宜获得，往往需要自制；也使用了5-氯戊酰氯，杂质多，纯化难度大，对环境不友好。整个合成路线过长，整体工艺收率低，不利于规模化生产。

10、现有技术公开的阿哌沙班的合成方法存在诸多缺陷，因此仍需要开发一条廉价易得，反应条件温和、后处理简单且产率较高的合成路线。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有的技术不足，一方面，本发明提供一种化合物i的合成方法，包括：

2、(1)化合物ix经氧化得到混合物vii/viii；

3、(2)混合物vii/viii经消除反应得到混合物v/vi；

4、(3)混合物v/vi与化合物iv经加成反应得到混合物ii/iii/；

5、(4)混合物ii/iii经还原转化为化合物ii；

6、(5)化合物ii经氨解得到阿哌沙班(式i)。

7、

8、其中所述步骤(1)的氧化剂选自亚氯酸钠，催化剂选自二氧化碳。

9、其中所述步骤(1)可根据需要选择合适的反应溶剂，所述溶剂包括但不限于乙腈和丙腈等腈类溶剂、四氢呋喃和二甲基四氢呋喃等醚类溶剂、甲苯、丙酮、二氯甲烷等非质子溶剂；优选为乙腈、丙酮。

10、其中所述步骤(2)的碱选自na2co3、k2co3或li2co3等碳酸盐，优选为li2co3；催化剂选自libr、licl。

11、其中所述步骤(2)可根据需要选择合适的反应溶剂，所述溶剂包括但不限于n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n，n-二甲基乙酰胺等极性非质子溶剂。

12、其中所述步骤(3)的碱选自甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺或三丙胺等有机碱，及na2co3、k2co3、khco3或nahco3等无机碱，优选为甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺或三丙胺等有机碱；更优选为三乙胺、二异丙基乙胺。

13、其中所述步骤(3)可根据需要选择合适的反应溶剂，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、n，n-二甲基甲酰胺或甲苯中的一种或多种，优选为乙酸乙酯或甲苯。

14、其中所述步骤(4)的还原体系，如10％pd/c-hcoona或zn-ch3cooh，优选zn-ch3cooh还原体系。

15、其中所述步骤(5)的氨解试剂，如ch3ona-hconh2、氨水、氨气或氨的甲醇溶液，优选为氨水或氨的甲醇溶液。

16、又一方面，本发明提供一种化合物ix的合成方法：

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18、化合物x先成盐，再氯化得到化合物ix，

19、其中y为cl-、br-、i-、hso4-、so42-、no3-、po43-、clo4-、ch3coo-、cf3coo-或hcoo-，优选为cl-、br-、i-、ch3coo-、cf3coo-或hcoo-。

20、其中所述成盐的酸选自无机酸和有机酸，所述无机酸选自包括但不限于硫酸水溶液、硝酸水溶液、磷酸水溶液、高氯酸水溶液、氢碘酸水溶液、氯化氢的水溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液等有机溶液，溴化氢的水溶液、溴化氢的甲醇溶液、溴化氢的乙醇溶液等有机溶液，所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸。

21、其中所述氯代试剂选自五氯化磷。

22、其中所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；优选为二氯甲烷。

23、本发明的积极效果是：

24、(1)本发明合成采用naclo2/co2氧化体系来构建哌啶酮，不再使用5-氯戊酰氯，从根本上解决了有关合成路线的设计缺陷，氧化虽然也有杂质产生，但杂质在后续反应过程可以重新转化为目标物。

25、(2)本发明在合成化合物ix过程采用先成盐再氯代的合成方法，成盐能降低了化合物x哌啶酮上的电子云密度，使得反应选择性大大提高，反应体系干净且收率高，这有助于提高工艺生产效率，利于工艺产业化。

26、(3)混合物vii/viii在li2co3/licl条件下先进行消除反应，再与化合物iv环合得到化合物ii，步骤减少，操作简便。

27、(4)通过脱氯反应巧妙地将混合物vii/viii中的化合物viii哌啶酮羰基α-cl经10％pd/c-hcoona或zn/ch3cooh还原为化合物ii，不仅提高工艺经济性，大大地降低了除杂的难度和压力。

技术特征：

1.一种阿哌沙班的合成方法，包括：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的氧化剂选自亚氯酸钠，催化剂选自二氧化碳。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的碱选自碳酸盐，如na2co3、k2co3或li2co3，优选为li2co3；催化剂选自libr、licl。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的碱选自有机碱如甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺或三丙胺，无机碱选自na2co3、k2co3、khco3或nahco3；优选为有机碱如甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺或三丙胺；更优选为三乙胺、二异丙基乙胺。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)的还原体系选自锌粉-醋酸还原体系或10％pd/c-hcoona体系，优选为锌粉-醋酸还原体系。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)的氨解试剂选自ch3ona-hconh2、氨水、氨气、氨的甲醇溶液，优选为氨水或氨的甲醇溶液。

7.一种式ix化合物的合成路线：

8.根据权利要求7所述的合成方法，所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，优选为二氯甲烷；氯代试剂选自五氯化磷。

9.化合物ix，其结构式如下：

技术总结
本发明提供一种阿哌沙班的合成方法，还提供其中间体的制备方法。该方法以关键中间体IX为原料，先后经氧化、消除、加成、还原和氨解，得到阿哌沙班(式I)。本发明的合成路线设计合理，反应条件温和，操作简单，收率高，工艺经济性好，易于工业化规模生产。

技术研发人员：褚长虎,董文文,马天华,贾强,杨金金
受保护的技术使用者：普济生物科技（台州）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15