一种GPR139受体激动剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物化学领域。具体地，本发明涉及一类g蛋白偶联受体139(gprotein-coupled receptor 139，简称gpr139)的配体分子。

背景技术：

1、g蛋白偶联受体139(g protein-coupled receptor 139，简称gpr139)是gloriam等于2005年首次发现(biochim biophys acta 2005；1722:235-246)，也被称为gpcr12,pgr3,kor3l,gprg1。gpr139主要表达在中枢神经系统(cns)中的缰核、纹状核、丘脑、下丘脑和垂体中，其氨基酸序列在不同物种中具有高度保守性如人gpr139蛋白序列与小鼠、鸡和斑马鱼的同源性分别为96％，92％和70％。gpr139受体表达在细胞表面时，由n-端片段、7个穿膜片段和c-端片段组成，其中n-端片段由26个氨基酸组成，并含有一个半胱氨酸。wang等报道，gpr139受体和多巴胺受体d2共表达于鼠脑的不同组织中，并通过体外细胞实验证实gpr139能促进多巴胺受体d2的激动剂产生钙流信号，且该钙流信号既能被多巴胺受体d2的拮抗剂，也能被gpr139的拮抗剂所抑制(frontiers in neuroscience,march 2019,volume13,article 281)。此外，nepomuceno等证实gpr139能通黑色皮质素受体3或5(mc3/mc5)起协同作用。这些结果表明，gpr139能与细胞表面其它受体形成异源二聚体发挥生理作用。此外，我们的实验已证实gpr139受体能通过n-端的半胱氨酸形成同源二聚体。

2、不同研究团队在寻找gpr139的配体，包括激动剂和拮抗剂，的同时，liu等报告了l-苯丙氨酸和l-色氨酸为gpr139内源性激动剂(mol pharmacol 2015；88:911-925)。

3、现有的研究表明，gpr139受体具有重要的生理功能，是抗焦虑、抗抑郁、抗精神分裂，治疗帕金森综合症，治疗药物和酒精滥用，治疗代谢相关疾病的潜在药物靶点。相关gpr139的结构、表达、药理、生理功能信息为设计和合成全新的gpr139激动剂提供了坚实的基础。

技术实现思路

1、在本发明的第一方面，提供了一种如式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，

2、

3、其中，l1选自下组：无，或

4、r1选自下组：氢、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基；

5、环a为c3-10碳环基，或3-10元杂环基；

6、其中，所述的碳环基或杂环基，各自任选地被选自下组的取代基取代：卤素、氧基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基；

7、并且，所述的碳环基和杂环基包括并环、桥环和螺环结构。

8、在部分实施方式中，所述化合物具有式(ii)所示的结构：

9、

10、其中，虚线键代表可为单键或双键；

11、w选自下组：c、n；

12、x选自下组：c＝o或cr2；其中，r2选自下组：氢、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氨基烷基；

13、y选自下组：ch、nr3；其中，r3选自下组：氢、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氨基烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基；

14、z选自下组：cr4，其中，r4选自下组：氢、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基；

15、d选自下组：n、ch；

16、e选自下组：cr5、n、nr6，其中，r5选自下组：氢、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基；r6选自下组：氢、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氨基烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基；

17、或者，r2、r3、r4、r5中任意相邻的两个，即r2和r3、r3和r4或r4和r5，和其相连的碳原子，共同形成取代或未取代的c5-7碳环或5-7元杂环；

18、l1、r1的定义如前所述。

19、在部分实施方式中，所述的r1选自下组：-ocf3。

20、在部分实施方式中，所述的环a具有选自下组的结构：

21、在部分实施方式中，所述的化合物选自下组：

22、

23、在本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐的制备方法，包括步骤：

24、

25、或者

26、

27、其中，r’选自下组：氢、c1-4烷基；

28、r1、l1、环a的定义如前所述。

29、在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，包括如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

30、在本发明的第四方面，提供了一种如本发明第三方面所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物混合物。

31、在本发明的第五方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐，或者如本发明第三方面所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗gpr139受体相关疾病的药物。

32、在另一优选例中，所述gpr139受体相关疾病包括焦虑症、抑郁症、帕金森综合症、药物及酒精滥用。

33、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

技术特征：

1.如式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，

2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式(ii)所示的结构：

3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的r1选自下组：-ocf3。

4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环a具有选自下组的结构：

5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自下组：

6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐的制备方法，包括步骤：

7.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1-5任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

8.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：将权利要求1-5任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物混合物。

9.如权利要求1-5任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，或者如权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗gpr139受体相关疾病的药物。

技术总结
本发明提供了一种如式(I)所示的化合物，或其在药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R4和R5等具有说明书中给出的定义。此外，本发明还提供了所述化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，以及其在制备GPR139受体相关疾病的药物中的应用。

技术研发人员：陈景才
受保护的技术使用者：浙江友宁生物医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25