一种米力农-肉桂酸晶体以及制备方法与流程

本发明属于药物化学的，具体涉及米力农-肉桂酸晶体及其制备方法。

背景技术：

1、米力农(milrinone)，化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为c12h9n3o，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式为：

2、

3、米力农最早是由美国sterling公司研制开发成功的抗心力衰竭药物，1987年首次在美国被fda批准，1992年在美国正式上市，随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等国上市销售。

4、米力农为磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农(amirinone)的衍生物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农强10～30倍，耐受性较好，不良反应少。其正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(camp)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。一般认为是高效、低毒、非洋地黄、非拟交感能的强心药，对缺血性心脏病、扩张型心肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显效，优于多巴胺类，不良反应少，不增加心率。因此该药物在治疗充血性心力衰竭(chf)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。

5、在现实中，由于米力农水溶性差，而且口服时不良反应较重，虽然现有技术公开了一些尝试改善米力农溶解性或稳定性的方法，但是都没有获得理想效果，也没有改善其吸收差等弊端。比如专利cn1951919a公开了系列米力农的无机酸盐用于制备注射用冻干制剂，虽然可以改善米力农的溶解性，但是仍普遍存在稳定性问题；再比如专利cn102558044a公开了一种米力农的结晶方法，该方法获得的米力农纯度高，晶型好，但是其仍没有对米力农的理化性质有改善；另外专利cn106361710a记载针对现有技术中乳酸米力农稳定性差，容易发生降解和有关物质明显增加的问题，通过在处方中增加一定量的维生素e及谷胱甘肽及使用新的晶型的方式增加了注射液的稳定性，降低了降解反应的产生，但是使用新的晶型同样并没有克服米力农溶解性差的问题。

6、因此，提供一种溶解性好、稳定性高，且具有良好成药前景的米力农的晶型，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术提供的米力农溶解性差、稳定性低的缺点，本发明旨在提供一种具有较高溶解性和稳定性的米力农新晶体形式，即米力农-肉桂酸晶体。此外本发明提供了一种制备米力农-肉桂酸共晶体的方法，该方法简单、便捷适合工业化生产。

2、本发明的具体技术内容如下：

3、一方面，本发明提供一种高纯度的米力农-肉桂酸晶体。

4、优选地，所述的米力农-肉桂酸晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在6.5±0.2°、10.4±0.2°、15.6±0.2°、17.2±0.2°、21.3±0.2°、23.8±0.2°、28.3±0.2°有特征峰。

5、优选地，所述的米力农-肉桂酸晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在6.5±0.2°、10.4±0.2°、13.0±0.2°、13.8±0.2°、15.6±0.2°、17.2±0.2°、21.3±0.2°、23.8±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、26.6±0.2°、26.9±0.2°、28.3±0.2°、30.7±0.2°、31.5±0.2°、40.9±0.2°有特征峰。

6、优选地，所述的米力农-肉桂酸晶体，使用cu-kα辐射，其特征峰符合如图1所示的x射线粉末衍射谱图。

7、优选地，所述的米力农-肉桂酸晶体，其分子式为c12h12n4o4s，晶体学参数是：三斜晶系，空间群为p-1，晶胞参数为：a＝7.0542(2)、b＝8.0707(2)、c＝17.2349(3)、α＝77.502(2)°、β＝85.946(2)°、γ＝71.680(2)°，晶胞体积v＝909.41(4)。

8、另一方面，本发明提供制备所述米力农-肉桂酸晶体的方法，包括如下步骤：

9、将米力农和肉桂酸溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温析晶，过滤，干燥得到米力农-肉桂酸晶体。

10、优选地，所述的溶剂选自甲醇与乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、水的混合溶剂，特别优选甲醇和乙腈的混合溶剂。

11、优选地，所述的米力农与混合溶剂质量体积比为5～9:1；优选7～8:1，其中质量以mg计，体积以ml计。

12、优选地，所述的米力农与肉桂酸的摩尔比为1:0.9～1.1，优选1:1.0。

13、优选地，所述的加热温度为50～70℃，优选58℃。

14、优选地，所述的降温析晶温度为5～15℃，降温析晶温度进一步优选为8～12℃。

15、优选地，所述的析晶时间为48～96h。

16、优选地，所述干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12h。

17、再一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明所述的米力农-肉桂酸晶体及其它在药学上可行的组分。

18、优选地，所述的其它药学上可行的组分可以是可联用的药物活性成分和/或药剂学上接受的辅料成分。

19、与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：

20、本发明提供的米力农-肉桂酸晶体，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好。米力农-肉桂酸晶体相较于游离碱及其晶型都具有显著增强稳定性及溶解性，从而有利于产品的储存、运输及在制剂制备中的应用，并且具有增强的生物利用与吸收性能。本发明提供的药物多晶体较好的理化性质为临床中治疗疾病提供了较好的药物原料，具有较大的临床研究及开发价值。

技术特征：

1.一种米力农-肉桂酸晶体，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在6.5±0.2°、10.4±0.2°、15.6±0.2°、17.2±0.2°、21.3±0.2°、23.8±0.2°、28.3±0.2°有特征峰。

2.如权利要求1所述的米力农-肉桂酸晶体，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在6.5±0.2°、10.4±0.2°、13.0±0.2°、13.8±0.2°、15.6±0.2°、17.2±0.2°、21.3±0.2°、23.8±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、26.6±0.2°、26.9±0.2°、28.3±0.2°、30.7±0.2°、31.5±0.2°、40.9±0.2°有特征峰。

3.如权利要求1所述的米力农-肉桂酸晶体，其特征在于，使用cu-kα辐射，其特征峰符合如图1所示的x射线粉末衍射谱图。

4.一种米力农-肉桂酸晶体的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将米力农和肉桂酸溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温析晶，过滤，干燥得到米力农-肉桂酸晶体。

5.如权利要求4所述的米力农-肉桂酸晶体的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂选自甲醇与乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、水的混合溶剂，优选甲醇和乙腈的混合溶剂。

6.如权利要求4所述的米力农-肉桂酸晶体的制备方法，其特征在于，所述的米力农与混合溶剂质量体积比为5～9:1；优选7～8:1，其中，质量以mg计，体积以ml计。

7.如权利要求4所述的米力农-肉桂酸晶体的制备方法，其特征在于，所述的米力农与肉桂酸的摩尔比为1:0.9～1.1，优选1:1.0。

8.如权利要求4所述的米力农-肉桂酸晶体的制备方法，其特征在于，所述的降温析晶温度为5～15℃，优选8～12℃。

9.如权利要求4所述的米力农-肉桂酸晶体的制备方法，其特征在于，所述干燥温度为55～65℃，干燥时间为8～10h。

10.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有权利要求1-4任一所述的米力农-肉桂酸晶体。

技术总结
本发明属于药物化学的技术领域，提供一种高纯度的米力农‑肉桂酸晶体，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好。制备的米力农‑肉桂酸晶体相较于游离碱及其晶型都具有显著增强的稳定性及溶解性，从而有利于产品的储存、运输及在制剂制备中的应用，并且具有增强的生物利用与吸收性能。

技术研发人员：翟立海,郑家芳,夏祥来,张明明
受保护的技术使用者：山东新时代药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16